Bremelanotide(koppeling:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/bremelanotide-powder-cas-189691-06-3.html) is een synthetisch polypeptidehormoon waarvan de structuur vergelijkbaar is met leptine, tyrosine en huidmelanine die van nature in het menselijk lichaam voorkomen. Als nieuw type medicijn heeft Bremelanotide een regulerende functie en wordt het vaak gebruikt bij de behandeling van erectiestoornissen en een laag libido. De gebruiksscenario's in het dagelijks leven worden steeds uitgebreider. Dankzij het diepgaande onderzoek dat mensen naar hem hebben gedaan, hebben mensen vele soorten van zijn synthesemethoden ontdekt, die hieronder één voor één zullen worden geanalyseerd.
1. Gesynthetiseerd uit L-tyrosine:
In de oorspronkelijke synthesemethode werd de structuur van Bremelanotide verkregen door L-tyrosine te vervormen. Eerst wordt L-tyrosine omgezet in dipeptidyl-L-tyrosine (Boc-Tyr(OCO)2-OH) in aanwezigheid van fluorwaterstofzuur, waarbij Boc de succinimidomethylgroep (t-butoxycarbonyl) voorstelt. Voeg vervolgens benzylalcohol (PhCH2OH), 1-(3-diethylaminopropoxy)-2-(2-methazolyl)ethaan (EDC) en N-hydroxybutaandiol toe aan tetrahydrofuran (THF)-reagentia zoals imide (HOBt) kan dipeptidyl-L-tyrosine combineren met pseudopeptide-alanine (Phe-Aib-Aib-Lys(Ac)-Gly-Lys(Ac)-Aib-Leu-NH2) werd gesynthetiseerd tot Bremelanotide.
(1) Omzetting van L-tyrosine in dipeptidyl-L-tyrosine:
Los eerst L-tyrosine op in water en voeg de juiste hoeveelheid fluorwaterstofzuur toe. Doorgaans is de concentratie L-tyrosine 1 M en de hoeveelheid fluorwaterstofzuur 5-10%. Men liet het mengsel 1 uur staan bij 0-4 graden en werd vervolgens geblust.
Vervolgens werd het verkregen L-tyrosine-waterstoffluorzuurcomplex druppelsgewijs aan tetrahydrofuran toegevoegd. Tegelijkertijd werd een geschikte hoeveelheid reactiereagentia zoals benzylalcohol, EDC en HOBt aan tetrahydrofuran toegevoegd. Na 2 uur staan onder roeren kan dipeptidyl-L-tyrosine (Boc-Tyr(OCO)2-OH) worden verkregen.
(2) Reactie van dipeptidyl-L-tyrosine met pseudopeptide-alanine:
Los het verkregen dipeptidyl-L-tyrosine op in N,N-dimethylformamide (DMF) en voeg het pseudopeptide alanine toe. Reactieomstandigheden omvatten temperatuur, reactietijd en concentratie van reactanten, enz. Deze factoren zullen de opbrengst en zuiverheid van het product beïnvloeden. Bij een concentratie van 225 g/l was de verhouding Boc-Tyr(OCO)2-OH tot pseudopeptide-alanine 1:30.
Na roeren en 24 uur staan in -N,N-dimethylformamide werd de reactieoplossing in ijswater gegoten en met een zure aldehydeoplossing neergeslagen. Het resultaat is het eindproduct van Bremelanotide.
De synthesemethode heeft voornamelijk de volgende voordelen: hoge productzuiverheid en eenvoudig productieproces. Maar deze methode heeft ook enkele nadelen, zoals tijdrovend, hoge kosten enzovoort.
2. Vastefasesynthese:
Vastefasesynthese is momenteel een van de meest gebruikte synthetische methoden voor Bremelanotide, en het is ook een belangrijke synthetische methode op het gebied van peptidesynthese. Bij vastefasemethoden worden polypeptideketens opgebouwd door opeenvolgende toevoegingen van aminozuureenheden. Eerst wordt de eerste aminozuureenheid gemodificeerd tot een sterisch restrictieve en niet-afbreekbare N-beschermende groep (zoals Fmoc), die vervolgens aan het poreuze medium wordt gehecht. Vervolgens wordt, door het introduceren van een beschermende acrylzuurgroep, een acyleringsreactie en andere stappen, elke aminozuureenheid aan het poreuze medium toegevoegd en wordt geleidelijk een volledige polypeptideketen geconstrueerd. Tenslotte kan in de stappen van het verwijderen van de N-beschermende groep, denitrificatie, enz. een Bremelanotide-polypeptideketen met een specifieke sequentie worden bereid.
De vastefasesynthesemethode heeft voornamelijk de volgende voordelen: hoge efficiëntie en hoge benuttingsgraad van grondstoffen. Maar deze synthetische methode heeft ook enkele nadelen, zo zijn er meerdere droog- en wasstappen nodig in het productieproces, en deze stappen zullen leiden tot een afname van de kwaliteit van het product.
3. Vloeistoffasesynthese:
Vloeistoffasesynthese is een andere synthesemethode van Bremelanotide, die wordt uitgevoerd via een vloeibaar reactiesysteem. De belangrijkste stappen van de synthesemethode omvatten het screenen van grondstoffen, het ontwerpen van medicijnmoleculen, het selecteren van de syntheseroute, reactie, zuivering en dergelijke. Vergeleken met de synthese in de vaste fase kan de synthesemethode in de vloeistoffase Bremelanotide verkrijgen met een hogere zuiverheid en biologische activiteit. Bij de synthesemethode in de vloeibare fase zijn de algemeen gebruikte reactiereagentia dihydroxyethylmercaptaan (EDT), ethoxycarbonyleringsmiddel (EEDQ), thioacetylchloride, enz.
De vloeistoffasesynthesemethode heeft hoofdzakelijk de volgende voordelen: eenvoudige bediening en hoge productzuiverheid. Deze synthesemethode heeft echter ook enkele nadelen, zoals een langere syntheseperiode en hogere kosten.
4. Fysisch-chemische synthese:
Bij de fysisch-chemische synthesemethode wordt Bremelanotide gesynthetiseerd via fysische en chemische methoden. Deze methode kent hoofdzakelijk twee verschillende benaderingen: de ene is het realiseren van de synthese van Bremelanotide door herhaalde bewerking van vaste-vloeistoffasetransformatie; de andere is het bevorderen van de zelfassemblage en polymerisatie van polypeptideketens door fysieke en mechanische compressie, waardoor Bremelanotide wordt gesynthetiseerd.
Reactiemechanisme:
De synthese van Bremelanotide vindt voornamelijk plaats door L-tyrosine om te zetten in L-fenolacylaat, vervolgens het L-fenolacylaat en pseudopeptide te synthetiseren en uiteindelijk het product te verkrijgen. Het mechanisme van de reactie is als volgt:
(1) Omzetting van L-tyrosine in L-fenolacylaat:
L-tyrosine reageert met natriumazide in THF-oplossing om L-fenolacylaat te genereren. Natriumazide zal de hydroxylgroep in tyrosine omzetten in een azidegroep, en vervolgens zal een zure behandeling de azidegroep omzetten in een fenolisch acylaat.
(2) L-fenolacylaat wordt omgezet in zuurchloride:
L-fenolacylaat reageert met acetylchloride in THF en produceert zuurchloride. Vijf maal de hoeveelheid TBHS is nodig om de gegenereerde HCl te absorberen. Zuurchloriden zijn reactietussenproducten die nodig zijn voor daaropvolgende reacties.
(3) Synthese van zuurchloride en pseudopeptide:
Het tussenproduct zuurchloride reageert met het pseudopeptide in DMF om de polypeptideketen van Bremelanotide te genereren. Wat er in deze stap gebeurt, is een anhydridecondensatiereactie, waarbij HOBt de katalysator is.
(4) Zuivering en analyse van het product:
Het eindproduct moet ook worden gezuiverd en geanalyseerd om de zuiverheid en kwaliteit van de verbinding te garanderen.
De fysisch-chemische synthesemethode heeft vooral de volgende voordelen: eenvoudige bediening en korte bereidingstijd. Deze synthetische methode heeft echter ook enkele nadelen, zoals een lage productzuiverheid en onvoldoende productdiversiteit.
Concluderend zijn de synthesemethoden van Bremelanotide divers en flexibel, en de selectie hangt af van vele factoren, zoals reactieomstandigheden, synthesekosten en reactietijd, enz. Ongeacht de gebruikte methode zijn stabiele reactieomstandigheden en producten met een hoge zuiverheid de sleutel. sleutels tot de succesvolle synthese van Bremelanotide.