Epinefrine Hydrochlorideis een wit kristallijn poeder. Het uiterlijk kan worden beoordeeld door de kleur, vorm en grootte te observeren. Het uiterlijk van DL-ADRENALINEHYDROCHLORIDE is het resultaat van factoren als zuiverheid, bereidingswijze en opslag. Oplosbaar in water, kan een heldere oplossing vormen. Het is ook oplosbaar in sommige organische oplosmiddelen zoals methanol en chloroform. De oplosbaarheid is gerelateerd aan temperatuur en pH-waarde. De brekingsindex is 1,57. De brekingsindex is de mate waarin licht wordt afgebogen wanneer het van lucht naar een materiaal gaat. De meting van de brekingsindex kan worden gebruikt om de zuiverheid en structuur van stoffen te bepalen. is een belangrijke verbinding die wordt gebruikt in biologisch, medisch en chemisch onderzoek. Het medicijn van dit eindproduct wordt veel gebruikt bij de behandeling van ziekten van het cardiovasculaire systeem, astmabehandeling, lokale anesthesie en andere behandelmethoden. Er moet echter worden opgemerkt dat dit product een primair chemisch product is en alleen wordt gebruikt voor wetenschappelijke onderzoeksdoeleinden.
Dit artikel bespreekt verschillende synthetische methoden van DL-epinefrinehydrochloride:
1. Noradrenaline naar Adrenaline naar DL-epinefrine hydrochloride synthesemethode:
Deze synthesemethode moet uitgaan van noradrenaline en via een tussenproduct (4-methoxyfenylaceton), onder de katalyse van voedseladditieven, zetten twee reacties noradrenaline om in adrenaline. Adrenaline wordt vervolgens onderworpen aan alkylering en N-Boc-ontscherming met bescherming van de OH-groep om DL-adrenalinehydrochloride te geven.
1.1. Synthese van noradrenaline tot adrenaline:
Noradrenaline is een belangrijke neurotransmitter en de synthetische route in het menselijk lichaam is voornamelijk door de werking van dopamine-hydroxylase om de omzetting van dopamine te katalyseren. Koperionen in dopamine-hydroxylase spelen een belangrijke katalytische rol in deze reactie. Tijdens deze reactie wordt dopamine geoxideerd tot dopaïnezuur onder de katalyse van carboxylase en vervolgens omgezet in noradrenaline onder de katalyse van dopamine-hydroxylase.
De structuur van Noradrenaline lijkt sterk op die van Adrenaline, behalve dat er een extra hydroxylgroep in de moleculaire structuur zit. Daarom kan adrenaline op basis van noradrenaline alleen worden verkregen door waterstofatomen te oxideren tot hydroxylgroepen door middel van enzymatische reacties.
1.2. Synthese van adrenaline tot DL-epinefrinehydrochloride
Adrenaline is een verbinding met belangrijke farmacologische activiteiten en wordt daarom veel gebruikt in de moderne geneeskunde. Beide chirale centra in Adrenaline zijn echter asymmetrisch, dus het heeft twee isomeren, namelijk linkshandig en rechtshandig. Bovendien zijn de farmacologische activiteiten van deze twee isomeren behoorlijk verschillend. Daarom moet speciale aandacht worden besteed aan het beheersen van de chirale selectiviteit bij het bereiden van Adrenaline.
De synthetische stappen van DL-epinefrinehydrochloride zijn als volgt:
(1) Oxidatie van adrenaline tot DL-epinefrine door N-hydroxysuccinimide als oxidatiemiddel:
Tijdens dit proces werd eerst DL-epinefrine toegevoegd aan N-hydroxysuccinimide opgelost in aceton, langzaam geroerd en verwarmd tot 62-64 graden tijdens de toevoeging, en de reactieomstandigheden werden gedurende 4 uur gehandhaafd. Nadat de reactie was voltooid, werd de reactieoplossing afgekoeld tot kamertemperatuur, werd het geproduceerde aminozuur afgefiltreerd en werd het geproduceerde DL-epinefrine-hydrochloride van de reactieoplossing gescheiden door geconcentreerd HC1.
(2) Zuivering van DL-epinefrinehydrochloride:
Door een gemengde oplossing van watervrij zoutzuur en ethanol aan het reactieproduct toe te voegen, wordt het DL-adrenalinehydrochloride gezuiverd om kristallen van het DL-adrenalinehydrochloride te verkrijgen.
Samenvattend is de synthese van epinefrinehydrochloride in principe verdeeld in twee stappen, de eerste is het oxideren van noradrenaline tot adrenaline en vervolgens het oxideren van adrenaline tot DL-epinefrinehydrochloride. Om zeer zuiver DL-epinefrinehydrochloride te verkrijgen, zijn meerdere scheidings- en zuiveringsstappen vereist.
2. Pyrocatechol is de synthetische methode van grondstof:
De Carandiz-synthese is een gebruikelijke methode voor de bereiding van DL-epinefrinehydrochloride met pyrocatechol als uitgangsmateriaal. De stappen van de methode zijn: het hydrolyseren van pyrocatechol met FeCl3 tot hydrochinon en vervolgens het uitvoeren van een condensatiereactie van hydrochinon en glyoxylzuur om DL-adrenalineketaal te genereren. Het ketal wordt gereduceerd tot DL-epinefrine en vervolgens aangezuurd met HCl om DL-epinefrine-hydrochloride te synthetiseren.
Deel 1: Synthese van pyrocatechol
Stap 1: Oxidatie van resorcinol tot benzoquinon
Er werd 1000 ml water aan de driehalskolf toegevoegd en vervolgens werd 0,05 mol CuSO4 toegevoegd. Voeg onder roeren langzaam 1 mol NaOH toe tot pH 8. Vervolgens werd 0,25 mol resorcinol aan de kolf toegevoegd en geroerd en vervolgens verwarmd tot 80 graden. Voeg 3 keer 0,05 mol CuSO4 in batches toe en blijf verwarmen en roeren. Tijdens het verloop van de reactie werd een geelbruin vlokkig neerslag waargenomen. Nadat de reactie voltooid was, werd de vaste stof gefiltreerd en gewassen, vervolgens gedroogd en verpulverd tot een poeder.
Stap 2: Reductie van benzoquinon tot pyrocatechol
1000 ml water werd toegevoegd aan de driehalskolf, vervolgens werd 0,5 mol NaBH4 toegevoegd en de oplossing werd 30 min geroerd. Onder roeren werd langzaam 0,25 mol benzochinon toegevoegd. Naarmate de toevoeging vorderde, werden veranderingen in reactiekinetiek en kleur waargenomen. Toen de reactieoplossing een duidelijke bruinrode kleur vertoonde, werd de pH-waarde met 1 mol HC1 op 4-5 ingesteld. Vervolgens wordt het product gefiltreerd en gewassen en gedroogd om Pyrocatechol te verkrijgen.
Deel 2: Synthese van Epinefrine Hydrochloride
Stap 1: zet pyrocatechol om in 3,4-dihydroxyfenylethanol
De reactie gebruikte de Cannizzaro-reactie. Los de berekende hoeveelheid Pyrocatechol op in 500 ml water, voeg langzaam 1,2 mol formaldehyde toe en voeg tenslotte 1 mol NaOH toe. Roer en verwarm tot 90 graden en observeer de kleurverandering van het monster. Nadat de reactie was voltooid, werd de reactant afgekoeld en gefiltreerd, en vervolgens werd de oplossing op pH 6-7 gebracht. Herkristalliseer vervolgens met ethanol om 3,4-dihydroxyfenylethanol te verkrijgen.
Stap 2: converteer 3,4-dihydroxyfenylethanol naar epinefrinehydrochloride
Los eerst 1 mol 3,4-dihydroxyfenylethanol op in 1000 ml water en voeg dan een geschikte hoeveelheid NaOH toe om het alkalisch te maken. Verwarm het tot 60 graden en roer, voeg dan langzaam een geschikte hoeveelheid I2 toe en observeer de kleurverandering van de reactieoplossing tijdens de reactie. Wanneer de reactie voorbij is, wordt het verwarmd tot 90 graden en wordt HCl toegevoegd om het aan te passen aan de zuurgraad (pH ≈4), en vervolgens geherkristalliseerd met ethanol om Epinefrine Hydrochloride te verkrijgen.
Op dit moment hebben we met succes Epinefrine Hydrochloride bereid. Zuivering, bepaling van de fysische en chemische eigenschappen en vergelijking met bekend Epinefrine Hydrochloride kan ervoor zorgen dat de kwaliteit van het bereide medicijn aan de eisen voldoet.
3. 2,5-Dihydroxybenzoëzuurester is de synthetische grondstofmethode:
De synthese begint met 2,{1}}dihydroxybenzoaat en verestert het met Ac2O. Vervolgens wordt het via een reeks stappen omgezet in DL-epinefrinehydrochloride, waaronder hydroxyalkylering, ontscherming, tautomerisatie, glutaminering, enz. Deze methode heeft een bepaalde opbrengst en zuiverheid.
De bereidingsmethode van het 2,5-dihydroxybenzoaat van epinefrinehydrochloride kan in het algemeen worden onderverdeeld in de volgende stappen:
3. 1. Verester 2,5-dihydroxybenzoëzuur met HCl om 2,5-dihydroxybenzoëzuuroxychloride te verkrijgen.
3. 2. Reactie van 2,5-dihydroxybenzoëzuurhydroxychloride met CDI (1,1'-carbonyldiimidazool) in THF vormt een CDI-geactiveerd tussenproduct.
3. 3. Reageer epinefrine met CDI-tussenproduct in THF om 2,5-dihydroxybenzoaat te genereren.
3. 4. Zuivering van 2,5-dihydroxybenzoaat kan worden uitgevoerd door herkristallisatie of kolomchromatografie.
Opgemerkt moet worden dat de selectie van chemische reagentia, de regeling van de bedrijfsomstandigheden en andere details de selectiviteit en opbrengst van de reactie zullen beïnvloeden, en de bereiding van 2,5-dihydroxybenzoaat van epinefrinehydrochloride moet zorgvuldig worden behandeld om zorgen voor de opbrengst en synthese-efficiëntie. Tegelijkertijd heeft de reactiebewerking met chemische reagentia bepaalde risico's en moet deze worden uitgevoerd in een professioneel laboratorium en moet aandacht worden besteed aan de nodige veiligheidsmaatregelen.
4. D, L-fenylalanine is de synthetische methode van grondstof:
Deze benadering is gebaseerd op de detectie van het comfort van D,L-fenylalanineresiduen door middel van Fourier-transformatie-infraroodspectroscopie en andere methoden voor structurele karakterisering. Bijvoorbeeld door eerst D,L-fenylalanine te veresteren tot de overeenkomstige methylester en vervolgens door een reeks reductie- en hydroxyleringsreacties, wordt 6-hydroxyadrenaline omgezet in de structuur van DL-adrenaline. Deze methode heeft de voordelen van hoge opbrengst en hoge zuiverheid.
Over het algemeen is DL-epinefrinehydrochloride een zeer belangrijke verbinding die veel wordt gebruikt in biomedisch, farmaceutisch en chemisch onderzoek. Verschillende hierboven genoemde synthetische methoden zijn momenteel allemaal gangbare methoden. Bij het selecteren van een bepaalde methode moet rekening worden gehouden met factoren als kosten, haalbaarheid, opbrengst, benodigde tijd en detectiemethoden.