Semaglutide(koppeling:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/semaglutide-powder-cas-910463-68-2.html) is een medicijn dat behoort tot de klasse van insulineachtige peptide-1receptoragonisten (GLP-1 RA).
1. Moleculaire structuur:
De moleculaire structuur van Semaglutide is een synthetisch polypeptide met 38 aminozuurresten. Het wordt verkregen door de structuur van natuurlijk insuline-achtig peptide-1 (GLP-1) te wijzigen. Semaglutide heeft qua structuur grote gelijkenis met de C-terminus van GLP-1 en heeft meerdere modificaties van aminozuurresten.
2. Moleculaire formule en molecuulgewicht:
Semaglutide heeft een chemische formule van C187H291N45O59 en een molecuulgewicht van ongeveer 4113,6 g/mol.
3. Fysische eigenschappen:
Het is enigszins oplosbaar in water en oplosbaar in sommige organische oplosmiddelen zoals methanol en acetonitril. De oplosbaarheid van semaglutide verandert met de pH.
4. Farmacologische eigenschappen:
Semaglutide is een insuline-achtige peptide-1-receptoragonist waarvan de belangrijkste farmacologische werking erin bestaat de werking na te bootsen van GLP-1 dat in het lichaam wordt geproduceerd. Het bindt zich aan de GLP{3}}-receptor om de secretie van insuline te stimuleren en de afgifte van glucagon te remmen. Bovendien kan semaglutide ook de ledigingssnelheid van het maagdarmkanaal vertragen en de opname van voedsel verminderen, waardoor de bloedsuikerspiegel daalt. Het onderdrukt ook de eetlust, verhoogt de verzadiging en helpt bij gewichtsbeheersing.
5. Farmacokinetische eigenschappen:
De farmacokinetische eigenschappen van semaglutide omvatten absorptie, distributie, metabolisme en excretie. Na subcutane injectie wordt het snel geabsorbeerd en het duurt ongeveer 5 dagen voordat de maximale plasmaconcentratie wordt bereikt. Vanwege de langwerkende aard van semaglutide, zorgt het voor een aanhoudend geneesmiddeleffect. Het wordt voornamelijk gemetaboliseerd door insulinase en andere metabole routes en vervolgens uitgescheiden door de nieren en de ontlasting.
6. Andere kenmerken:
Semaglutide heeft een hoge stabiliteit en kan onder normale opslagomstandigheden worden bewaard. Tijdens gebruik wordt de stabiliteit niet beïnvloed door kleine temperatuurschommelingen, dus koeling is niet nodig.
Semaglutide (handelsnaam: Ozempic) is een insuline-achtige peptide-1-receptoragonist (GLP-1 RA) geïndiceerd voor de behandeling van diabetes type 2. De synthetische methode van semaglutide kan worden onderverdeeld in meerdere stappen, waaronder voornamelijk vastefasesynthese, vloeistoffasesynthese en zuiveringsstappen. De volgende zijn de belangrijkste synthetische methoden van Semaglutide:
1. Synthese in vaste fase:
- De synthese van semaglutide begint gewoonlijk met synthese in de vaste fase.
- Eerst wordt het eerste aminozuurresidu geïmmobiliseerd op een vaste drager door synthese in de vaste fase.
- Bescherm vervolgens met een Fmoc-beschermgroep voordat u het volgende aminozuurresidu toevoegt.
- Gebruik na elke toevoeging van aminozuurresten een hydrofiel oplosmiddel zoals koolstofdisulfide voor elutie en reiniging.
2. Synthese in vloeibare fase:
- Afgifte van de polypeptideketens van de vaste drager in de vloeibare fase nadat de synthese in de vaste fase is voltooid.
- Gebruik een zuur (zoals trifluorazijnzuur) of base (zoals n-butylamine) om de polypeptideketen los te koppelen van de vaste drager.
- Onder geschikte omstandigheden wordt de polypeptideketen overgebracht naar de vloeibare fase voor daaropvolgende reacties.
3. Koppeling van aminozuurresiduen:
- Verwijdering van de overeenkomstige beschermende groep, waardoor de actieve groep van het aminozuurresidu wordt blootgelegd.
- Link aminozuurresiduen één voor één met behulp van een activator zoals bis-(1-hydrazino)-1,3-diisopropylcarboimide.
4. Vorming van thioetherbindingen:
- Introductie van cysteïneresten in de polypeptideketen.
- Gebruik geschikte reactieomstandigheden en reductiemiddelen (zoals triethylamine-trimercaptopropaan) om de vorming van disulfidebindingen tussen cysteïne en andere aminozuren te bevorderen.
5. Groepsverwijdering beschermen:
- Nadat de polypeptideketen is samengesteld, moeten de beschermende groepen op de aminozuurresten worden verwijderd.
- De Fmoc-beschermgroep kan worden verwijderd onder gebruikmaking van geschikte zure of basische omstandigheden, en andere beschermende groepen kunnen worden verwijderd.
6. Zuivering en structuurbevestiging:
- Zuivering en structuurbevestiging van Semaglutide na voltooiing van de synthese.
- Zuivering en validatie met behulp van chromatografische technieken zoals hogedrukvloeistofchromatografie en massaspectrometrische technieken zoals massaspectrometrie.
Opgemerkt moet worden dat de hierboven genoemde stappen de belangrijkste stappen zijn in de synthese van Semaglutide, en de daadwerkelijke synthese kan meer tussenliggende stappen en aanpassingen met zich meebrengen. Vanwege octrooibescherming mogen gedetailleerde synthetische routes en voorwaarden niet openbaar worden gemaakt. Bovendien wordt de commerciële productie van semaglutide meestal uitgevoerd onder strikte kwaliteitscontrole.
Semaglutide is een insulineachtige peptide-1-receptoragonist (GLP-1 RA) ontwikkeld door het Deense farmaceutische bedrijf Novo Nordisk voor de behandeling van type 2-diabetes. Het heeft voordelen zoals het verlagen van de bloedsuikerspiegel, het verminderen van het gewicht en het verbeteren van de insulineresistentie. De ontdekkingsgeschiedenis van Semaglutide gaat terug tot de jaren negentig, die hieronder in detail zullen worden geïntroduceerd:
Begin jaren negentig begon het onderzoeksteam van Novo Nordisk met het onderzoeken van de mogelijkheid om diabetes te behandelen door insulineachtige peptide-1 (GLP-1) na te bootsen. GLP-1 is een hormoon dat wordt uitgescheiden door de dunne darm en dat de insulinesecretie bevordert, de glucagonafgifte remt en de gastro-intestinale lediging vertraagt. Omdat GLP-1 zelf echter gemakkelijk in vivo wordt afgebroken, beperkt de korte halfwaardetijd de toepassing ervan als geneesmiddel voor de behandeling van diabetes.
Om de korte halfwaardetijd van GLP te overwinnen-1 en de stabiliteit te verbeteren, gebruikten onderzoekers van Novo Nordisk genetische manipulatietechnieken om de aminozuursequentie van GLP te wijzigen-1 om een stabielere en duurzamere analoge, insulineachtige peptide-1-receptoragonist (GLP-1 RA). Deze innovatieve studie werd voor het eerst gerapporteerd in 1996.
In de daaropvolgende jaren heeft het onderzoeksteam deze GLP-1 RA's verder verfijnd en geoptimaliseerd. Ze probeerden een verscheidenheid aan methoden, waaronder het wijzigen van de aminozuursequentie, het introduceren van suiker- en vetzuurresiduen, enz., om de activiteit en stabiliteit van het medicijn te verbeteren.
In 2005 synthetiseerden onderzoekers van Novo Nordisk voor het eerst semaglutide en bevestigden dat het een krachtige GLP-1 RA was. Semaglutide heeft een hoge affiniteit voor de GLP-1-receptor, kan het effect van GLP-1 nabootsen, heeft een langwerkend effect en kan worden toegediend via subcutane injectie.
Vervolgens begonnen klinische onderzoeken om de werkzaamheid en veiligheid van semaglutide bij de behandeling van patiënten met diabetes type 2 te evalueren. De onderzoeken hadden betrekking op verschillende patiëntenpopulaties en dosisbereiken en werden vergeleken met andere diabetesgeneesmiddelen.
In 2017 publiceerde Novo Nordisk de resultaten van een belangrijk klinisch onderzoek, waarin werd gezegd dat Semaglutide opmerkelijke resultaten had geboekt bij de behandeling van diabetes type 2. Het onderzoek, genaamd SUSTAIN (Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes)-6, omvatte ongeveer 3,000 patiënten en vergeleek semaglutide, evenals andere GLP-1 RA's, met een placebo. De resultaten toonden aan dat patiënten die met semaglutide werden behandeld, significante voordelen lieten zien bij het verlagen van de bloedsuikerspiegel, het verminderen van het lichaamsgewicht en het verbeteren van de insulineresistentie.
Op basis van de resultaten van deze klinische onderzoeken diende Novo Nordisk in 2017 een nieuwe geneesmiddelaanvraag voor semaglutide in bij de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en werd eind 2017 goedgekeurd voor marketing. Vervolgens is Semaglutide ook goedgekeurd door andere landen en regio's, en wordt gebruikt als eerstelijnsgeneesmiddel voor de behandeling van diabetes type 2.
Semaglutide is sindsdien ook op andere gebieden veelbelovend gebleken. Recente onderzoeken hebben bijvoorbeeld aangetoond dat lage doses semaglutide ook gunstige effecten hebben op gewichtsbeheersing en de behandeling van obesitas, waardoor semaglutide een potentieel medicijn tegen obesitas is.
Over het algemeen gaat de ontdekkingsgeschiedenis van semaglutide terug tot het begin van de jaren negentig. Door de aanpassing en optimalisatie van GLP-1 heeft Novo Nordisk met succes deze langwerkende en stabiele GLP-1 RA gesynthetiseerd en de werkzaamheid en veiligheid ervan als geneesmiddel voor de behandeling van diabetes type 2 bevestigd. Na jaren van onderzoek en klinische proeven is semaglutide een belangrijk geneesmiddel geworden voor de behandeling van diabetes en obesitas.