Invoering
Vroegtijdig werk is een aandoening die wordt beschreven door standaard baarmoederonttrekkingen en cervicale veranderingen vóór de 37e week van de zwangerschap.Atosiban is een geneesmiddel dat wordt gebruikt om vroegtijdige arbeid te behandelen. Als expert op het gebied van tocolytische onderwerpen helpt Atosiban bij het uitstellen van premature bewegingen door de invloed van verstikking van de baarmoeder te beperken, waardoor het kind extra kansen krijgt en de kans op ingewikkelde problemen die verband houden met een lastige geboorte wordt verminderd. Of Atosiban al dan niet een oxytocine-slechterik is, is een belangrijk probleem. In deze blogpost onderzoeken we de relatie tussen Atosiban en oxytocine, het werkingsmechanisme ervan en de rol ervan bij de behandeling van vroeggeboorte.
Hoe verschilt het werkingsmechanisme van Atosiban van andere tocolytica?
Atosiban onderscheidt zich van andere tocolytica zoals calciumkanaalblokkers, magnesiumsulfaat en bèta-adrenerge receptoragonisten, omdat het een plaats inneemt in de klasse van medicijnen die oxytocinereceptor-bad guys worden genoemd. Terwijl deze andere medicijnen de samentrekkingen van de baarmoeder via verschillende mechanismen verminderen, richt atosiban zich specifiek op de oxytocinereceptor om de werking van oxytocine op de baarmoeder te blokkeren.
Bèta-adrenerge receptoragonisten, bijvoorbeeld ritodrine en terbutaline, werken door het activeren van bèta-2-receptoren in de baarmoeder, waardoor het myometrium (de vaste laag van de baarmoeder) losraakt. Hoe dan ook, deze experts beïnvloeden ook bèta-receptoren in verschillende delen van het lichaam, waardoor bijkomende effecten worden bereikt zoals tachycardie bij de moeder, hartkloppingen en trillingen. Gladde spiercellen van de baarmoeder trekken minder samen met nifedipine en andere calciumantagonisten. Er wordt gedacht dat magnesiumsulfaat, een ander tocolytisch middel, met calcium concurreert om toegang te krijgen tot gladde spiercellen om de contractiliteit van de baarmoeder te verminderen.
Atosiban werkt daarentegen preciezer. Het is een moordende slechterik van de oxytocinereceptor, wat impliceert dat deze zich aan de receptor bindt en oxytocine ervan weerhoudt de gevolgen ervan voor de baarmoeder toe te passen. Atosiban vermindert effectief de samentrekkingen van de baarmoeder zonder andere orgaansystemen significant te beïnvloeden, door selectief de werking van oxytocine te blokkeren.
Deze aangewezen aanpak biedt een aantal voordelen ten opzichte van andere tocolytische specialisten. Ten eerste zijn systemische bijwerkingen minder waarschijnlijkAtosibanomdat het alleen de baarmoeder aantast. Ten tweede kan vroeggeboorte nauwkeuriger en effectiever worden aangepakt, omdat bekend is dat oxytocine een cruciale rol speelt bij het initiëren en in stand houden van baarmoedercontracties. Ten slotte zou de specifieke gedachte van de beweging van Atosiban kunnen bijdragen aan het grote veiligheidsprofiel ervan, omdat het de mogelijkheden voor niet-doelgerichte invloeden en onaangename reacties beperkt.
Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat atosiban de neonatale uitkomsten verbetert en vroeggeboorte vertraagt. Uit de European Atosiban Investigation Gathering bleek dat Atosiban bijna net zo effectief was als bèta-adrenerge receptoragonisten bij het uitstellen van de bevalling gedurende 48 uur en 7 dagen, maar dat het aantal cardiovasculaire secundaire effecten bij de moeder aanzienlijk lager was. Soortgelijke bevindingen werden gedaan door de Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group, die ontdekte dat Atosiban net zo effectief was als bèta-agonisten bij het uitstellen van de bevalling en dat het moeders een hoger veiligheidsniveau bood.
Concluderend onderscheidt Atosiban zich van andere tocolytica vanwege zijn werkingsmechanisme als antagonist van de oxytocinereceptor. Door specifiek de activiteit van oxytocine op de baarmoeder te belemmeren, kan Atosiban de baarmoedervernauwingen daadwerkelijk verminderen en vroegtijdige zwangerschap uitstellen, terwijl de gok op fundamentele incidentele effecten en onvriendelijke reacties wordt beperkt.Atosibanis een nuttige optie voor het beheersen van vroeggeboorte vanwege de gerichte aanpak, de aangetoonde werkzaamheid en het gunstige veiligheidsprofiel.
Wat is de rol van oxytocine bij vroeggeboorte en hoe remt Atosiban de effecten ervan?
De hypothalamus maakt en de achterkwab van de hypofyse geeft het hormoon oxytocine af. Het is essentieel voor een aantal fysiologische processen, waaronder de samentrekkingen die plaatsvinden in de baarmoeder tijdens de bevalling, borstvoeding en sociale binding. Met betrekking tot vroeggeboorte wordt aangenomen dat oxytocine een essentiële motor is voor de werking van de baarmoeder, wat bijdraagt aan het begin en de ondersteuning van compressies.
Een paar bewijslijnen ondersteunen de rol die oxytocine speelt bij vroeggeboorte. Ten eerste heeft de baarmoeder veel oxytocinereceptoren, vooral in het myometrium, waar ze de contractiliteit van de baarmoeder helpen reguleren. Ten tweede is aangetoond dat het oxytocineniveau tijdens de bevalling stijgt, zowel op de voldragen als op de vroeggeboorte, wat aangeeft dat het betrokken is bij het begin en de ontwikkeling van de weeën. Ten derde kan exogene oxytocine, wanneer het wordt toegediend tijdens procedures voor het inleiden van de bevalling of voor het vergroten van de contractie, de baarmoederactiviteit stimuleren en tot een bevalling leiden.
Het focussen op de oxytocinereceptor is een onderzoeksfocus geworden voor de toediening van vroeggeboorte vanwege de betekenis van oxytocine in de richtlijnen voor baarmoedercompressies. Als een slechterik op het gebied van de oxytocinereceptor vermindert Atosiban het terugkeren en de ernst van baarmoedercompressies door de impact van oxytocine op de baarmoeder te onderdrukken.
Het onderdeel waarmeeAtosibandie de effecten van oxytocine beperkt, gebeurt door middel van een ernstige bedreiging. Atosiban heeft een hoge affiniteit voor de oxytocinereceptor, waardoor wordt voorkomen dat oxytocine zich aan de receptor bindt en deze activeert. Deze barricade van oxytocine-vlaggen veroorzaakt een verlaging van de intracellulaire calciumspiegels, wat belangrijk is voor de compressie van de gladde spieren van de baarmoeder. Door de calciuminundatie te verminderen en het contractiele apparaat in bedwang te houden, bevordert Atosiban met succes het ontspannen en kalmeren van de baarmoeder.
Atosiban is alleen effectief tegen de oxytocinereceptor en heeft weinig affiniteit voor andere receptoren, zoals de vasopressine V1a-receptor. Deze selectiviteit is aanzienlijk, omdat hierdoor de kans op afwijkende effecten en antagonistische reacties wordt verkleind. Tocolytica daarentegen zijn bèta-adrenerge receptoragonisten, die een breder scala aan activiteiten hebben en het vermogen hebben om meerdere orgaansystemen te beïnvloeden. Als gevolg hiervan is de kans groter dat ze bijwerkingen veroorzaken.
Klinische beoordelingen hebben aangetoond dat Atosiban toereikend is bij het frustreren van door oxytocine veroorzaakte invloeden op de baarmoederverstrakking en het uitstellen van premature transport. Romero en co. Uit zijn onderzoek bleek dat atosiban bij vroeggeboorte vrouwen de werking van de baarmoeder volledig verminderde en de zwangerschap vertraagde, in tegenstelling tot nepbehandelingen. Zo ook de EuropeaanAtosibanUit onderzoek van Get-together bleek dat Atosiban in wezen vrijwel net zo sterk was als bèta-adrenerge receptoragonisten bij het uitstellen van beweging, met minder optionele effecten op de moeder.
Vroegtijdige bevalling kan worden behandeld met Atosiban omdat het selectief de werking van oxytocine op de baarmoeder kan blokkeren, waardoor de contractiliteit wordt verminderd en rust wordt bevorderd. Door zich te richten op de oxytocinereceptor kan Atosiban vroeggeboorte effectief vertragen, de neonatale uitkomsten verbeteren en de kans op systemische bijwerkingen en bijwerkingen verminderen.
Zijn er andere oxytocine-antagonisten die worden gebruikt voor de behandeling van vroeggeboorte?
Hoewel Atosiban de meest algemeen overwogen en klinisch betrokken tegenstander van oxytocine is bij de behandeling van vroeggeboorte, zijn er verschillende mengsels onderzocht op hun vermogen om de activiteit van oxytocine en het uitstellen van vroegtijdige zwangerschap te belemmeren. Barusiban, retosiban en epelsiban zijn slechts enkele voorbeelden.
Barusiban is onderzocht vanwege zijn tocolytische eigenschappen. Het is een selectieve antagonist van de oxytocinereceptor. Barusiban concurreert, net als Atosiban, met Atosiban om zich te binden aan de oxytocinereceptor, waardoor wordt voorkomen dat oxytocine op de baarmoeder inwerkt. In preklinische onderzoeken is aangetoond dat barusiban de door oxytocine geïnduceerde samentrekkingen van de baarmoeder effectief remt, zowel in menselijk myometriumweefsel als in diermodellen. Uit een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bleek dat Barusiban de baarmoederactiviteit aanzienlijk vermindert en de zwangerschap verlengt bij vrouwen die het risico liepen op vroeggeboorte.
Retosiban is nog een oxytocinereceptor-tegenstander die is onderzocht voor de toediening van vroeggeboorte. Het heeft een langere halfwaardetijd en is krachtiger dan Atosiban, ondanks dat het structureel vergelijkbaar is. Retosiban vertoonde in preklinische onderzoeken een gunstig veiligheidsprofiel en een krachtige remming van door oxytocine geïnduceerde baarmoedercontracties. Een klinische voorlopige fase II-studie beoordeelde de levensvatbaarheid en veiligheid van retosiban bij vrouwen met vroegtijdige bevalling en ontdekte dat het de baarmoederbeweging fundamenteel verminderde en de zwangerschap uitstelde, in tegenstelling tot nepbehandelingen.
Epelsiban is een niet-peptide oxytocinereceptor-slechterik die bekend staat om zijn vermogen om vroegtijdige arbeid te onderdrukken. Verschillend vanAtosibanen andere op peptiden gebaseerde slechteriken, is epelsiban oraal dynamisch en heeft een langere werkingsduur. In diermodellen is aangetoond dat Epelsiban de bevalling vertraagt en de samentrekkingen van de baarmoeder vermindert zonder significante bijwerkingen te veroorzaken. Er is echter een gebrek aan klinische gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van epelsiban bij mensen, en er is meer onderzoek nodig om het potentieel ervan als tocolytisch middel te bepalen.
Naast deze specifieke oxytocine-antagonisten zijn er nieuwe verbindingen ontwikkeld die zich richten op de oxytocinereceptor met als doel vroeggeboorte onder controle te houden. Deze omvatten de twee peptide- en niet-peptideatomen, ook als allosterische modulatoren die de werking van de oxytocinereceptor kunnen aanpassen. Ondanks het feit dat veel van deze verbindingen nog in de kinderschoenen staan, vertegenwoordigen ze veelbelovende wegen voor aankomend onderzoek en klinische toepassing.
Het is essentieel om op te merken dat hoewel oxytocine-slechteriken garantie hebben getoond bij het toedienen van premature werk, het gebruik ervan niet zonder beperkingen is. Net als andere tocolytische specialisten zijn oxytocine-slechteriken niet dwingend in die gemoedstoestand van vroegtijdig werk en kunnen ze een beperkte levensvatbaarheid hebben in het licht van specifieke gokfactoren, zoals ziekte of onverwachte placenta. Bovendien is er behoefte aan aanvullend onderzoek naar de veiligheid en ontwikkelingsresultaten op de lange termijn van zuigelingen die worden blootgesteld aan oxytocine-antagonisten terwijl ze zich nog in de baarmoeder bevinden.
Al met al, terwijlAtosibanBlijft de meest onderzochte en algemeen betrokken oxytocine-tegenstander voor de toediening van vroeggeboorte, er worden verschillende mengsels ontwikkeld die zich richten op de oxytocine-receptor en garantie bieden als tocolytische specialisten. Barusiban, retosiban en epelsiban zijn slechts enkele voorbeelden. Naarmate het onderzoek op dit gebied zich blijft ontwikkelen, vertrouwt men erop dat er nieuwe en meer levensvatbare behandelingen zullen ontstaan om vroeggeboorte te voorkomen en de resultaten voor de twee moeders en baby's verder te ontwikkelen.
Referenties
1. Romero, R., Sibai, BM, Sanchez-Ramos, L., Valenzuela, GJ, Veille, JC, Tabor, B., ... & Creasy, GW (2000). Een oxytocine-receptorantagonist (atosiban) bij de behandeling van vroeggeboorte: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met tocolytische redding. American Journal of Obstetrie en Gynaecologie, 182(5), 1173-1183.
2. Wereldwijde Atosiban versus bèta-agonistenstudiegroep. (2001). Effectiviteit en veiligheid van de oxytocine-antagonist atosiban versus bèta-adrenerge agonisten bij de behandeling van vroeggeboorte. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 108(2), 133-142.
3. Reinheimer, TM, Bee, WH, Resendez, JC, Meyer, JK, Haluska, GJ, & Chellman, GJ (2005). Barusiban, een nieuwe, zeer krachtige en langwerkende oxytocine-antagonist: farmacokinetische en farmacodynamische vergelijking met atosiban in een cynomolgus-aapmodel van vroeggeboorte. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(4), 2275-2281.
4. Thornton, S., Goodwin, TM, Greisen, G., Hedegaard, M., & Arce, JC (2009). Het effect van barusiban, een selectieve oxytocine-antagonist, bij dreigende vroeggeboorte op de late zwangerschapsduur: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. American Journal of Obstetrie en Gynaecologie, 200(6), 627-e1.
5. Pohl, O., Perks, P., Duckworth, S., Bergqvist, H., Goodwin, TM, Thornton, S., ... & Ingemarsson, I. (2015). Retosiban (GSK221149), een selectieve oxytocine-antagonist, voor de behandeling van spontane vroeggeboorte: farmacokinetisch/farmacodynamisch adaptief gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid bij zwangere vrouwen te beoordelen. American Journal of Obstetrie en Gynaecologie, 212(1), S129.
6. Pohl, O., Chollet, A., Kim, SH, Riaposova, L., Spezia, F., Gervais, F., ... & Spence, S. (2018). Farmacokinetische en farmacodynamische modellering van epelsiban en zijn actieve metaboliet bij gezonde mannen en vrouwen. Klinische farmacokinetiek, 57(11), 1435-1447.
7. Kim, SH, Bennett, PR, & Terzidou, V. (2017). Vooruitgang in de behandeling van vroeggeboorte: oxytocine-antagonisten. Huidige opinie in verloskunde en gynaecologie, 29(2), 119-126.
8. Flenady, V., Reinebrant, HE, Liley, HG, Tambimuttu, EG, & Papatsonis, DN (2014). Oxytocinereceptorantagonisten voor het remmen van vroeggeboorte. Cochrane-database met systematische reviews, (6).
9. Papatsonis, D., Flenady, V., Cole, S., en Liley, H. (2005). Oxytocinereceptorantagonisten voor het remmen van vroeggeboorte. Cochrane-database met systematische reviews, (3).
10. Kim, SH, MacIntyre, DA, Firtha da Silva, AC, Blanks, AM, Lee, YS, Thornton, S., ... & Terzidou, V. (2015). Oxytocine activeert door NF-KB gemedieerde ontstekingsroutes in menselijke zwangerschapsweefsels. Moleculaire en cellulaire endocrinologie, 403, 64-77.