Abstract
CholesterolHet metabolisme speelt een cruciale rol in de functie en polarisatie van macrofagen, een heterogene populatie van immuuncellen met diverse rollen bij de progressie van kanker. Dit artikel onderzoekt het huidige inzicht in de manier waarop het cholesterolmetabolisme de door macrofagen gemedieerde antitumorreacties reguleert, waarbij potentiële therapeutische strategieën worden benadrukt.
 |
 |
Invoering
Het cholesterolmetabolisme is een complex biologisch proces dat de synthese, het transport, de opslag en de afbraak van cholesterol in het lichaam omvat. Cholesterol is een essentieel lipidemolecuul dat dient als een structurele component van celmembranen en een voorloper is voor de synthese van verschillende hormonen, galzuren en vitamine D.
Het grootste deel van het cholesterol in het lichaam wordt gesynthetiseerd in de lever en de darmen, waarbij de lever de belangrijkste syntheseplaats is. De synthese van cholesterol begint met de omzetting van acetyl-CoA, een bijproduct van het cellulaire metabolisme, in 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA). Deze reactie wordt gekatalyseerd door het enzym HMG-CoA-reductase, een belangrijk regulerend enzym bij de cholesterolsynthese.
Eenmaal gesynthetiseerd, wordt cholesterol in lipoproteïnedeeltjes door het lichaam getransporteerd. De belangrijkste klassen lipoproteïnen zijn lipoproteïne met hoge dichtheid (HDL), lipoproteïne met lage dichtheid (LDL) en lipoproteïne met zeer lage dichtheid (VLDL). HDL-deeltjes transporteren cholesterol van weefsels terug naar de lever voor uitscheiding, terwijl LDL- en VLDL-deeltjes cholesterol van de lever naar weefsels transporteren.
 |
 |
Cholesterolmetabolisme in macrofagen
Macrofagen zijn afhankelijk van cholesterol voor membraanbiogenese, signalering en cytokineproductie. Cholesterol kan endogeen worden gesynthetiseerd of via wegvangende receptoren uit de omgeving worden verkregen. De balans tussen cholesterolsynthese en efflux wordt strak gereguleerd door verschillende enzymen en transporters, waaronder 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-reductase (HMGCR) en ATP-bindende cassettetransporters (ABC's).
Rol van cholesterolmetabolisme bij macrofaagpolarisatie
Macrofaagpolarisatie naar een M1 (klassiek geactiveerd) of M2 (alternatief geactiveerd) fenotype wordt beïnvloed door het cholesterolmetabolisme. M1-macrofagen, gekenmerkt door een hoge pro-inflammatoire cytokineproductie, hebben cholesterol nodig voor een optimale werking. Omgekeerd worden M2-macrofagen, die tumorgroei en angiogenese bevorderen, geassocieerd met verhoogde cholesterolopslag.
Cholesterolmetabolisme en macrofaag-gemedieerde antitumorreacties
Steeds meer bewijs suggereert dat het moduleren van het cholesterolmetabolisme de polarisatie van macrofagen in de richting van een antitumorfenotype kan vertekenen. Het remmen van de cholesterolsynthese door HMGCR-remmers bevordert bijvoorbeeld de M1-polarisatie en verbetert de door macrofagen gemedieerde tumordoding. Omgekeerd bevordert het stimuleren van de cholesterolefflux door het opreguleren van ABC-transporters de M2-polarisatie en tumorprogressie.
Therapeutische strategieën gericht op het cholesterolmetabolisme
Voor de behandeling van kanker worden verschillende therapeutische strategieën onderzocht die zich richten op het cholesterolmetabolisme in macrofagen. Deze omvatten het gebruik van HMGCR-remmers om antitumorale M1-polarisatie te bevorderen, evenals de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen die de cholesterolefflux stimuleren en de tumorbevorderende M2-polarisatie remmen.
Laatste onderzoek
Op 19 april publiceerde de onderzoeksgroep van Wang Hongyan bij het Center for Excellence in Molecular Cell Science, Chinese Academy of Sciences, in samenwerking met Shanghai University, Fudan University en Shanghai Jiao Tong University, een online paper met de titel 25-Hydroxycholesterol reguleert lysosoom AMP-kinase-activering en metabolisme bij immuniteit. Onderzoeksartikel over herprogrammering om immunosuppressieve macrofagen te onderwijzen. Deze studie ontdekte het belangrijkste cholesterolmetabolisme-enzym CH25H en metaboliet 25-HC die de activering van inflammatoire macrofagen remmen, waardoor een nieuw metabolisch doelwit ontstaat voor tumorimmunotherapie gericht op macrofagen, en een methode wordt voorgesteld voor het herprogrammeren van het cholesterolmetabolisme om de aangeboren immuniteit te reguleren. nieuwe inzichten gekregen.
Als reactie op pathogene microbiële infecties kunnen macrofagen pro-inflammatoire cytokines en interferonen afscheiden om pathogenen te elimineren. Ze kunnen reageren op de stimulatie van de micro-omgeving van de tumor of het cytokine IL-4/IL-13 en ontstekingsremmende cytokines en arginase (Arg1) tot expressie brengen om arginine in de micro-omgeving te consumeren en de proliferatie van T-cellen en de tumor te blokkeren. dodende functies. Cholesterolmetabolieten zijn belangrijke componenten van celmembranen en organelmembranen en kunnen celproliferatie, migratie, ontstekingen en andere functies reguleren, terwijl cholesterolstoornissen in verband worden gebracht met een verscheidenheid aan ziekten. Uit eerder onderzoek is gebleken dat de ophoping van 7-dehydrocholesterol de productie van type I-interferon kan bevorderen, wat tegengesteld is aan de functie van cholesterolremmend interferon. Cholesterol wordt geoxideerd om 25-hydroxycholesterol (25-HC) te produceren; op zijn beurt wordt 25-HC geoxideerd om 7a,25-hydroxycholesterol te produceren. 25-HC en 7a,25-hydroxycholesterol zijn verhoogd in het perifere bloed van patiënten met de auto-immuunziekte systemische lupus erythematosus (SLE). 7a vermindert25-hydroxycholesterol het ontstaan van SLE door binding aan en activering van de G-eiwit-gekoppelde receptor EBI2 op het oppervlak van macrofagen, waardoor de expressie van verschillende chemokinen en ontstekingsfactoren wordt geremd. Hoe het cholesterolmetabolisme de immunosuppressieve functies en moleculaire mechanismen van tumor-geassocieerde macrofagen (TAMs) reguleert, blijft echter onduidelijk.
Het team gebruikte drie soorten immunosuppressieve macrofagen, namelijk M2-macrofagen gestimuleerd door de cytokines IL-4 en IL-13, macrofagen geïncubeerd in geconditioneerd medium van de leverkankercellijn Hepa1-6, en solide tumorcellen. weefsels. De gesorteerde TAM's werden gescreend op de expressieniveaus van enzymen voor het cholesterolmetabolisme, en er werd gevonden dat cholesterol 25-hydroxylase (CH25H) tot hoge expressie werd gebracht. Eerdere studies hebben bevestigd dat infectie de hoge expressie van CH25H bevordert en cholesterol oxideert tot 25-HC, waardoor wordt voorkomen dat het virus gastheercellen binnendringt via membraanfusie. Deze studie vond verhoogde niveaus van oxysterol 25-HC in M2-macrofagen, TAM's en tumorweefsels. Door gepubliceerde gegevens te analyseren ontdekte scRNA-seq dat CH25H in hoge mate tot expressie komt in MARCO+TAM's of LYVE1+TAM's in een verscheidenheid aan solide tumorweefsels en negatief gecorreleerd is met de prognose van tumorpatiënten.
Verder hebben onderzoeken aangetoond dat melkzuur in de micro-omgeving van de tumor Ch25h kan induceren en dat het cytokine IL-4/IL-13 de transcriptie van Ch25h reguleert via de transcriptiefactor STAT6. Het opgehoopte 25-HC hoopt zich op in de lysosomen van macrofagen en concurreert met cholesterol om te binden aan het lysosoom-gelokaliseerde signaaleiwit GPR155 om de activering van mTORC1 te remmen. Door de activering van AMPKa te versterken, wordt de transcriptiefactor STAT6 gefosforyleerd op serine 564 om de transcriptionele activiteit van STAT6 te versterken en macrofagen te bevorderen om meer Arg1 en ontstekingsremmende factoren te produceren. In macrofagen kan het uitschakelen van Ch25h de immunosuppressieve functie van TAM omkeren en de ontwikkeling van verschillende subcutane tumoren blokkeren, vergezeld van verbeterde T-celinfiltratie en -activatie en hoge expressie van het immuuncontrolepunt PD-1 in tumorweefsels. Daarom kan de combinatie van monoklonale antilichamen tegen PD1 het antitumoreffect versterken.
Samenvattend bevordert het richten op cholesteroloxidase CH25H de transformatie van "koude tumoren" in "hete tumoren" en combineert het immuuncontrolepunten om de werkzaamheid van tumorimmuniteit te verbeteren. Het team stelde het concept voor van het lokaliseren van oxysterolen en cholesterol in lysosomen en het wederzijdse evenwicht tussen de twee om het lot van macrofagen te reguleren. Tegelijkertijd breidden ze de cholesteroloxidase CH25H en oxysterol 25-HC uit van het gebied van infectie naar het gebied van tumorimmunotherapie.
Conclusie
Het cholesterolmetabolisme speelt een fundamentele rol bij het reguleren van de polarisatie en functie van macrofagen bij kanker. Door ons te richten op het cholesterolmetabolisme kunnen we mogelijk het antitumorpotentieel van macrofagen benutten en nieuwe therapeutische strategieën voor de behandeling van kanker ontwikkelen. Toekomstig onderzoek zou zich moeten concentreren op het ophelderen van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan cholesterol-gemedieerde macrofaagpolarisatie en het onderzoeken van het klinische potentieel van therapieën die gericht zijn op het cholesterolmetabolisme.