Trilostane Capsule Anti-Ontstekingspotentieel: wat onderzoek onthult

Recent farmacologisch onderzoek heeft intrigerende verbanden aangetoond tussen hormoonregulatie en ontstekingen.Trilostaan ​​capsule, een medicijn dat het bijnierhormoon-reguleert, krijgt wetenschappelijke belangstelling. Het mechanisme van deze verbinding kan de regulatie van het ontstekingssysteem aan het licht brengen; Veel van deze kennis is echter experimenteel en diergeneeskundig.

Door te begrijpen hoe hormonale therapieën ontstekingen beïnvloeden, wordt de metabolische gezondheid, de balans van het immuunsysteem en het onderzoek naar de endocriene functie uitgebreid. De trilostane-pil wordt in de diergeneeskunde gebruikt om overmatige cortisolproductie te behandelen, maar onderzoekers bestuderen de biochemische gevolgen ervan. Deze studie koppelt de remming van de productie van steroïden aan de controle van ontstekingsmediatoren.

Bijnierhormonen en ontstekingen zijn nauw met elkaar verbonden. Na bestudering van de cellulaire effecten van trilostane kunnen we begrijpen waarom onderzoekers geïnteresseerd zijn in de ontstekingsremmende eigenschappen ervan. Dit artikel bespreekt hoe trilostane-capsules interageren met hormoonroutes en hoe dit ontstekingsonderzoek beïnvloedt.

Trilostane-capsule

1. Algemene specificatie (op voorraad)
(1) Injectie
Aanpasbaar
(2)Tablet
Aanpasbaar
(3) API (puur poeder)
PE/Al-foliezak/papieren doos voor puur poeder
HPLC Groter dan of gelijk aan 99,0%
(4) Pilpersmachine
https://www.achievechem.com/pill-pers
2. Maatwerk:
We zullen individueel onderhandelen, OEM/ODM, geen merk, alleen voor secience-onderzoek.
Interne code: BM-6-010
Trilostaan ​​CAS 13647-35-3
Analyse: HPLC, LC-MS, HNMR
Technologische ondersteuning: R&D-afdeling-4

Het innemen van trilostane-capsules werkt doordat het voorkomt dat een enzym genaamd 3 -hydroxysteroid dehydrogenase zijn werk doet.

Dit enzym is belangrijk voor het maken van veel steroïde hormonen. De bijnierschors wordt vooral beïnvloed door deze remming als het gaat om het maken van cortisol, aldosteron en andere gerelateerde chemicaliën. Trilostane-capsule verandert veel lichaamsfuncties indirect door de niveaus van deze hormonen te veranderen, inclusief de hormonen die met ontstekingen te maken hebben.

De cortisol-ontstekingsverbinding

Cortisol helpt op twee manieren ontstekingen onder controle te houden. In normale situaties helpt dit glucocorticoïde de ontstekingsreacties onder controle te houden, dus het werkt op natuurlijke wijze als een ontstekingsremmer. Maar een langdurig hoog cortisolgehalte kan het immuunsysteem beschadigen en vreemde ontstekingseffecten veroorzaken.

Onderzoekers die onderzochten hoe de trilostane-capsule de productie van cortisol beïnvloedt, vonden enkele interessante trends in de manier waarop het verlagen van te veel cortisol de ontstekingsverschijnselen weer normaal zou kunnen maken.

Studies in de diergeneeskunde hebben aangetoond dat wanneer de trilostaancapsule met succes hoge cortisolspiegels verlaagt, dieren vaak betere klinische symptomen vertonen die mogelijk verband houden met minder ontstekingen door het hele lichaam. Sommige van deze bevindingen zijn betere beweging, minder moeite met ademhalen en meer energie in het algemeen. Er zijn veel dingen die deze effecten kunnen veroorzaken, maar het ontstekingsgedeelte heeft meer onderzoek nodig.

Aldosteron en ontstekingsmediatoren

Naast cortisol verandert trilostane-capsule ook de productie van aldosteron, een andere mineralocorticoïde die steeds meer verband houdt met ontstekingsprocessen. Nieuwe studies hebben aldosteronreceptoren gevonden in veel weefsels naast de nieren, zoals immuuncellen en vasculair endotheel. Aldosteron kan reactieve stress- en ontstekingssignaleringsroutes sterker maken, vooral in hartweefsels.

Trilostane-capsule kan bepaalde ontstekingsprocessen die verband houden met de overproductie van mineralocorticoïden verminderen door de productie van aldosteron te stoppen. Van anti-aldosterongeneesmiddelen is aangetoond dat ze de productie van cytokines die ontstekingen veroorzaken, zoals interleukine-6 en tumornecrosefactor-alfa, verlagen.

 

Trilostane-capsules werken niet op dezelfde manier als gewone aldosteronreceptorblokkers, maar de manier waarop het de aldosteronspiegels beïnvloedt, kan helpen verklaren waarom het goed zou kunnen zijn voor het verminderen van ontstekingen.

Accumulatie-effecten van steroïde precursoren

Wanneertrilostaan ​​capsulestopt routes voor het maken van steroïden, precursormoleculen stapelen zich op. Deze voorlopers, vooral dehydroepiandrosteron en pregnenolone, hebben hun eigen biologische effecten. Sommige onderzoeken tonen aan dat deze steroïdevoorlopers andere effecten op het immuunsysteem kunnen hebben dan de steroïden die erna komen. Dit zorgt voor een gecompliceerde biochemische situatie waarin minder productie van sommige steroïden en een groter aanbod van andere de ontstekingsbalans kunnen veranderen op manieren die niet werden verwacht.

De bijnieren zijn verantwoordelijk voor het reageren op stress en het onder controle houden van de stofwisseling van het lichaam. Begrijpen hoe behandelingen zoals trilostane-capsules de functie van de bijnieren beïnvloeden, is belangrijk om te begrijpen hoe het endocriene systeem en het immuunsysteem samenwerken. Onderzoekers hebben slimme manieren bedacht om naar deze effecten te kijken, waardoor we meer te weten kunnen komen over het verband tussen hormonen en ontstekingen.

Enzymremmingskinetiek

Als competitieve remmer verhindert trilostane-capsule dat 3 -hydroxysteroïddehydrogenase-enzymen hun werk doen. Deze verstopping kan ongedaan worden gemaakt en is afhankelijk van de dosis,

wat betekent dat de hoeveelheid hormoonreductie gerelateerd is aan de hoeveelheid trilostaancapsule in de doelweefsels. Doseringsnormen die voldoen aan de behandeldoelen en tegelijkertijd te veel hormoononderdrukking vermijden, zijn mogelijk gemaakt door onderzoeksmethoden die naar dit verband kijken.

De farmacodynamiek van de trilostane-capsule laat zien dat de sterkste effecten enkele uren na toediening optreden en dat de remming van hormonen de hele dag aanhoudt. Als we kijken naar het gebruik van ontstekingsonderzoek, is dit tijdspatroon belangrijk omdat ontstekingsmarkers vaak circadiane ritmes volgen die vergelijkbaar zijn met veranderingen in de cortisolspiegels. Onderzoekers zijn begonnen deze verbanden in kaart te brengen door op verschillende tijdstippen naar hormoonspiegels en ontstekingsbiomarkers te kijken.

Individuele responsvariabiliteit

Een interessant aspect van het onderzoek naar trilostane-capsules is hoe verschillende mensen op heel verschillende manieren op de behandeling reageren. Sommige mensen ervaren een sterke hormoonreductie bij lage doses, terwijl anderen hogere doses nodig hebben om hetzelfde te voelen. Deze variatie wordt waarschijnlijk veroorzaakt door genetische veranderingen in de manier waarop enzymen tot expressie worden gebracht, hoe medicijnen worden afgebroken en hoe hormonen worden gecontroleerd om deze te compenseren.

Vanuit het oogpunt van ontstekingsonderzoek brengt deze variëteit zowel problemen als kansen met zich mee. Het maakt het moeilijker om de resultaten gemakkelijk te begrijpen, maar het stelt ons ook in staat natuurlijke onderzoeken uit te voeren om erachter te komen welke delen van de hormoonregulatie de ontstekingsmarkers het meest beïnvloeden.

Er wordt door onderzoekers gezocht naar genetische en metabolische factoren die de respons op trilostane-capsules voorspellen. Dit zou kunnen leiden tot de ontdekking van biomarkers die ontstekingen helpen beheersen.

Aanpassingsmechanismen voor de lange termijn-

Als u regelmatig trilostane-capsules inneemt, zorgen ze ervoor dat het hypothalamische-hypofyse-bijniersysteem verandert. Als reactie op minder cortisolfeedback maakt de hypofyse meer adrenocorticotroop hormoon aan om te proberen de hormoonspiegels weer normaal te krijgen. Deze compensatie doet de voordelen van de trilostane-capsule gedeeltelijk teniet, dus dosisaanpassingen zijn nodig voor langdurig gebruik-.

Deze reactiepatronen helpen ons te begrijpen hoe het endocriene systeem de stabiliteit handhaaft als er medicijnen aanwezig zijn. Onderzoekers die naar ontstekingsmarkers keken tijdens langdurige behandeling met trilostane-capsules, ontdekten veranderingen die aantonen dat immuun-endocriene interacties nog steeds opnieuw worden gekalibreerd. Onderzoekers kunnen het verband tussen hormonen en ontstekingen beter onderzoeken als ze deze veranderingen begrijpen.

Wetenschappers onderzoeken de effecten van trilostane-capsules op meer manieren dan alleen het meten van hormonen.

Ze kijken ook naar metabolische parameters en markers van de immuunfunctie. Deze alomvattende benadering- laat zien hoe veranderingen in endocriene systemen ontstekingen op een aantal verschillende manieren kunnen beïnvloeden.

Beoordeling van metabolische markers

Metabolische schermen die glucose, lipiden, elektrolyten en leverenzymen meten, maken vaak deel uit van onderzoeksmethoden dietrilostaan ​​capsuleS. Deze factoren helpen ons te begrijpen hoe veranderende hormonen de stofwisseling van het hele lichaam beïnvloeden. Hoge cortisolspiegels leiden tot metabolische problemen zoals diabetes, insulineresistentie en een hoog cholesterolgehalte, die allemaal de ontstekingstoestanden verergeren.

In onderzoeken die metabolische veranderingen aantonen tijdens de behandeling met trilostane-capsules, blijkt vaak dat de biomarkers voor ontstekingen tegelijkertijd dalen. Wanneer dieren met te veel cortisol een trilostane-capsule krijgen, worden hun bloedsuikerspiegels en cholesterolprofielen vaak weer normaal. Deze veranderingen in het metabolisme verlagen waarschijnlijk de ontstekingsstress die gepaard gaat met metabolische disfunctie. Dit is een andere manier waarop hormonen immuuncellen beïnvloeden en die niet direct ontstekingsremmend is.

Immuuncelfunctiestudies

Onderzoekers onderzoeken hoe trilostane-capsule bepaalde groepen immuuncellen beïnvloedt en hoe ze werken.

Cortisol heeft verschillende effecten op verschillende immuuncellen, waardoor sommige processen worden gestopt en andere sterker worden. Lymfocyten, neutrofielen en monocyten hebben allemaal glucocorticoïdereceptoren die hen laten weten wanneer de cortisolspiegels veranderen.

Wetenschappers hebben in het laboratorium trilostane-capsules gebruikt om het aantal immuuncellen, het vermogen om cytokines te maken en het vermogen van cellen om andere cellen op te eten, te testen. De resultaten laten zien dat het terugdringen van te veel cortisol evenwichtige immuunreacties kan veroorzaken in plaats van de immuniteit alleen maar sterker of zwakker te maken. Dit complexe effect komt overeen met wat artsen in de echte wereld hebben gezien: de juiste hoeveelheid cortisol helpt het immuunsysteem goed te werken, maar te weinig of te veel kan schadelijk zijn.

Inflammatoire biomarkerprofilering

De huidige analytische methoden maken het mogelijk om veel ontstekingsmarkers tegelijkertijd te meten. Panelen die C-reactief eiwit, cytokinen, chemokinen en acute fase-eiwitten meten, zijn gebruikt in onderzoeken naar de effecten van trilostane-capsules. Deze diepgaande onderzoeken tonen aan dat het veranderen van hormonen niet slechts één ontstekingsproces aanpakt, maar eerder een aantal daarvan.

Op basis van de resultaten van deze onderzoeken kan trilostane-capsule de markers verlagen die verband houden met langdurige -laag- ontstekingen op de lange termijn, terwijl de initiële ontstekingsreacties die nodig zijn om infecties te bestrijden behouden blijven. De hier beschreven selectieve modulatie is het perfecte anti-inflammatoire profiel,

omdat het schadelijke chronische ontstekingen vermindert zonder de beschermende immuniteit te verzwakken. Maar deze trends moeten op meer plaatsen en bij verschillende soorten worden gecontroleerd voordat we met zekerheid kunnen zeggen wat ze betekenen.

Trilostane-capsules kunnen voor meer dan alleen onmiddellijke klinische doeleinden worden gebruikt. Het kan ook als onderzoeksinstrument worden gebruikt.

Wetenschappers kunnen bestuderen hoe het endocriene systeem veel lichaamsfuncties controleert, zoals ontstekingsreacties, door selectief de steroïdesynthese te blokkeren met een trilostane-capsule. Deze onderzoeken dragen bij aan wat bekend is over hoe hormonen en immuunsystemen samenwerken.

Experimentele modellen van hormoonovermaat

Trilostane-capsule wordt gebruikt in experimenten door onderzoekers die situaties onderzoeken waarin het lichaam te veel cortisol aanmaakt om te zien of de symptomen worden veroorzaakt door het hormoon zelf of door andere factoren die daarmee verband houden. Deze methode heeft goed gewerkt in een dierstudie die naar hyperadrenocorticisme kijkt.

Wetenschappers vinden effecten die afhankelijk zijn van cortisol door de cortisolspiegels weer normaal te maken en te kijken welke klinische symptomen verbeteren.

Wanneer deze experimentele methode wordt gebruikt voor onderzoeksvragen over ontstekingen, helpt deze experimentele methode erachter te komen of ontstekingen die verband houden met hormoonoverbelasting direct worden veroorzaakt door cortisoleffecten of door secundaire metabolische problemen. Studies die aantonen dat trilostane-capsule ontstekingsmarkers verlaagt, tonen aan dat er directe verbanden bestaan ​​tussen hormonen en ontstekingen, waardoor we meer te weten komen over hoe deze dingen werken.

Dosis-Responsrelatiestudies

Wanneer onderzoekers naar verschillende hoeveelheden kijkentrilostaan ​​capsule,

ze vinden een reeks niveaus van hormoonremming. Hierdoor kunnen ze dosis-responsrelaties in kaart brengen voor een aantal uitkomsten, zoals ontstekingsmarkers. Deze onderzoeken laten drempeleffecten zien, dit zijn de laagste niveaus van hormoonreductie die nodig zijn om veranderingen in ontstekingsparameters te zien, en de hoogste niveaus van effecten die kunnen worden bereikt door het veranderen van hormonen.

Deze dosis-responsgegevens helpen ons erachter te komen hoe hormoonspiegels en ontstekingen op een meetbare manier met elkaar in verband staan. Ze helpen artsen ook de beste manieren te vinden om medicijnen toe te dienen, zodat ze de gewenste effecten hebben en tegelijkertijd de risico's van te veel hormoononderdrukking minimaliseren. Om het verschil te zien tussen de effecten van medicijnen en spontane variatie in deze onderzoeken:

zorgvuldige tracking en complexe statistische analyses zijn nodig.

Onderzoek naar combinatietherapie

Onderzoekers onderzoeken hoe trilostane-capsule werkt met andere behandelingen die gericht zijn op het verminderen van ontstekingen of het versnellen van de stofwisseling. Combinatiestudies zouden kunnen kijken naar trilostane-capsules, samen met veranderingen in het dieet, andere medicijnen of veranderingen in de manier waarop mensen hun leven leiden. In deze onderzoeken wordt gecontroleerd of het veranderen van hormonen ervoor zorgt dat andere behandelingen beter werken, of dat verschillende methoden samenwerken om de voordelen groter te maken.

Uit combinatieonderzoek blijkt dat relaties erg ingewikkeld zijn.

Hormoonnormalisatie kan de effecten van andere behandelingen soms sterker maken, wat erop wijst dat te veel cortisol herstelreacties kan beperken. Soms voegen combinaties geen waarde meer toe, waardoor de processen al werken. Het uitzoeken van deze patronen helpt artsen bij het bedenken van de beste manieren om patiënten te behandelen en laat zien welke ontstekingsroutes het meest afhankelijk zijn van hormoonregulatie.

Als we alles wat we weten over de trilostane-capsule en de ontsteking samenvoegen, blijkt dat het niet slechts twee afzonderlijke dingen zijn die door elkaar gebeuren. De stof heeft effecten op het immuunsysteem, het endocriene systeem en het stofwisselingssysteem, wat betekent dat ontstekingen op verschillende manieren onder controle kunnen worden gehouden.

Directe cellulaire mechanismen

Op moleculair niveau beïnvloedt de trilostane-capsule cellen die steroïden kunnen maken, meestal cellen van de bijnierschors. Sommige immuuncellen kunnen daarentegen slechts een kleine hoeveelheid steroïden maken. Onderzoekers hebben onderzocht of de trilostane-capsule de productie van steroïde hormonen door immuuncellen rechtstreeks verandert.

die een effect kunnen hebben op ontstekingssituaties in het gebied. Hoewel het bewijs nog steeds zwak is, opent het idee van gelokaliseerde regulering van de steroïdesynthese veel interessante mogelijkheden.

Trilostane-capsulemetabolieten kunnen biologische activiteiten hebben die verschillen van die van de moederverbinding, naast het stoppen van de synthese. Sommige onderzoeken tonen aan dat deze metabolieten interageren met andere celdoelen dan enzymen die steroïden maken. Om deze extra processen te onderzoeken, hebben we geavanceerde analytische chemie- en celbiologische methoden nodig. Dit is een druk studiegebied.

Systemische integratie-effecten

Het lichaam is één enkele, verbonden machine;

veranderingen in één deel beïnvloeden andere delen. Trilostane-capsule werkt vooral op de bijnieren, maar de veranderingen in hormonen die als gevolg daarvan optreden, beïnvloeden bijna elk orgaan. Veranderende hormoonspiegels zorgen ervoor dat ontstekingsreacties over het hele lichaam veranderen. Deze reacties hebben systeembrede effecten- die verder gaan dan eenvoudige lokale mechanismen.

Onderzoekers die systemische integratie bestuderen, kijken vaak naar veel verschillende factoren tegelijk, zoals hormonen, metabolieten, ontstekingsmarkers en klinische symptomen, om trends te vinden die laten zien hoe systemen samenwerken. Statistische methoden zoals netwerkanalyse en systeembiologische modellering helpen bij het vinden van de belangrijkste regulerende knooppunten waar veranderingen in hormonen de meeste impact hebben op ontstekingsroutes.

Soorten-Specifieke overwegingen

Het grootste deel van de professionele ervaring met trilostane-capsules komt van het werken met dieren, vooral honden. Wanneer deze resultaten op andere soorten worden toegepast, is het belangrijk om in gedachten te houden dat de endocriene fysiologie, het medicijnmetabolisme en de ontstekingsreactiepatronen allemaal verschillend zijn. Een vergelijkende studie waarin wordt gekeken naar de effecten van trilostane-capsules op verschillende soorten helpt bij het vinden van algemene regels en wijst tegelijkertijd op verschillen tussen soorten.

Uit vergelijkende onderzoeken blijkt dat de basiseffecten van trilostane-capsules hetzelfde zijn voor alle soorten-het stopt de productie van steroïden-maar de effecten zijn verschillend in termen van omvang en impact.

Het is belangrijk om deze verschillen te begrijpen om onderzoeksresultaten correct te kunnen interpreteren en tussen soorten te kunnen extrapoleren. Dit is vooral belangrijk als we bedenken hoe de resultaten van dierstudies ons kunnen helpen begrijpen hoe het menselijk lichaam werkt.

Wetenschappers geloven detrilostaan ​​capsulekan worden gebruikt om de hormoonregulatie en ontstekingen te onderzoeken. Aanvankelijk verminderde het medicijn de overproductie van cortisol bij dieren. Weten hoe het werkt, kan algemeen ontstekingsonderzoek helpen.

Trilostane-capsule beïnvloedt op verschillende manieren ontstekingen. Het herstellen van de cortisol- en aldosteronspiegels, het verhogen van de stofwisseling om ontstekingsstress te verminderen en zelfs de productie van bioactieve steroïdevoorlopers kunnen de immuuncellen rechtstreeks beïnvloeden. Onderzoekers onderzoeken ingewikkelde interacties tussen deze systemen.

De ontstekingsremmende eigenschappen van de Trilostane-capsule worden- bestudeerd, maar niet therapeutisch. Veel van de informatie is afkomstig van dier- en experimentele modellen. Hormoonnormalisatie vermindert ontstekingen. Om specifieke ontstekingsremmende medicijnen- te maken, is verder onderzoek nodig naar hun mechanismen, doseringen, veiligheid en effectiviteit.

Betere onderzoeksmethoden helpen wetenschappers hormonen en ontstekingen te bestuderen. Farmacologische probes zoals trilostane-capsules helpen onderzoekers bij het bestuderen van endocriene-immuuncommunicatie. Dit inzicht kan wetenschappers helpen bij het ontwikkelen van op hormonen-gebaseerde therapieën voor ontstekingsziekten, maar verder onderzoek is nodig.

Het werken met een ervaren leverancier van trilostaancapsules is erg belangrijk bij het onderzoeken van verbindingen zoalstrilostaan ​​capsulevoor gebruik in farmaceutisch onderzoek of diergeneeskunde. BLOOM TECH heeft meer dan 12 jaar ervaring in chemische synthese en farmaceutische tussenproducten. Hun faciliteiten zijn GMP-gecertificeerd en goedgekeurd door de Amerikaanse-FDA, EU, JP en CFDA. Drievoudige-laaganalyse-fabriekstesten, interne QA/QC-verificatie en certificering door derden-partij- zorgen ervoor dat elke batch voldoet aan strikte normen als onderdeel van ons streven naar kwaliteit.

We weten hoe nauwkeurig dingen moeten zijn voor onderzoek en medisch gebruik. Onze trilostane-capsules worden geleverd met volledige analytische documentatie, waaronder HPLC-, LC-MS- en HNMR-gegevens om u te helpen aan de wettelijke vereisten te voldoen en uw onderzoek te bevorderen. Ons bekwame R&D-team en onze schaalbare toeleveringsketen geven u de vrijheid en betrouwbaarheid die u nodig heeft, of u nu materialen van onderzoekskwaliteit- nodig heeft voor laboratoriumstudies of grote hoeveelheden voor commerciële productie.

24 buitenlandse farmaceutische bedrijven en studiegroepen vertrouwen op BLOOM TECH als gekwalificeerde leverancier. Dit toont onze toewijding aan kwaliteit, lage prijzen en geweldige klantenservice. Ons one-servicemodel maakt kopen eenvoudiger, en ons ERP-platform zorgt ervoor dat de wachttijden correct zijn en de verzendinformatie duidelijk is, zodat de projectplanning soepel verloopt.

Wilt u meer weten over onze trilostane-capsules of wilt u praten over uw specifieke behoeften? Voor gedetailleerde productinformatie, prijzen en technische ondersteuning kunt u een e-mail sturen naar ons professionele team opSales@bloomtechz.com. BLOOM TECH kan u helpen uw onderzoeks- en ontwikkelingsdoelen te bereiken door u producten van hoge-kwaliteit en deskundige service te bieden.

1. Chapman PS, Kelly DF, Archer J, et al. Bijniernecrose bij een hond die trilostane kreeg voor de behandeling van hyperadrenocorticisme. Journal of Small Animal Practice. 2004;45(6):307-310.

2. Braddock JA, Church DB, Robertson ID, Watson AD. Behandeling met trilostane bij honden met hypofyse-afhankelijk hyperadrenocorticisme. Australisch veterinair tijdschrift. 2003;81(10):600-607.

3. Rucklidge GJ, Milne G, Borthwick EB, et al. Trilostane: moleculaire basis voor enzymremming. Steroïden. 1994;59(11):607-610.

4. Newell-Prijs J, Bertagna X, Grossman AB, Nieman LK. Cushing-syndroom. De Lancet. 2006;367(9522):1605-1617.

5. Galac S, Kooistra HS, Teske E, Rijnberk A. Urinaire corticoïdverhoudingen bij honden met hypofyse-afhankelijk hypercortisolisme tijdens behandeling met trilostane. Tijdschrift voor Veterinaire Interne Geneeskunde. 2009;23(5):1214-1219.

6. Hurley KJ, Vaden SL. Evaluatie van het eiwitgehalte in de urine bij honden met hypofyse-afhankelijk hyperadrenocorticisme. Tijdschrift van de American Veterinary Medical Association. 1998;212(3):369-373.