Invoering
De cardiovasculaire cardiologie heeft bijzondere aandacht besteed aan de snelle trombineblokker bivalirudine vanwege de bijzondere farmacologische eigenschappen en de vele medicinale toepassingen ervan.Bivalirudine, een kunstmatig peptide, bindt zich onmiddellijk aan trombine, een essentieel enzym in de stollingsroute, en blokkeert dit om zijn adstringerende werking te genereren. We zullen in dit websitebericht kijken naar de vele toepassingen van bivalirudine, met speciale aandacht voor hoe het van toepassing is op hartchirurgie, PCI en de aanpak van door heparine geïnduceerde trombocytopenie (HIT).
Hoe wordt bivalirudine gebruikt bij percutane coronaire interventie (PCI)?
Stentplaatsing of ballonangioplastiek zijn twee wijdverbreide invasieve operaties die worden gebruikt om hart- en vaatziekten (CAD) te behandelen. PCI omvat het verwijden van geblokkeerde of beperkte slagaderwanden en het herstellen van de bloedcirculatie. Om trombose en ischemische problemen tijdens PCI te voorkomen, is antistolling nodig. Bivalirudine is in deze situatie een succesvolle vervanging van heparine gebleken.
Talrijke rigoureuze onderzoeken hebben aangetoond dat Bivalirudine veilig en efficiënt is voor PCI-patiënten. Het REPLACE-2-onderzoek, waaraan meer dan 6000 patiënten deelnamen, toonde aan dat Bivalirudine niet-inferieur was aan heparine plus een glycoproteïne IIb/IIIa-remmer (GPI) bij het voorkomen van ischemische complicaties, met een significant lager risico van ernstige bloedingen. Uit het ACUITY-onderzoek, waaraan meer dan 13 000 patiënten met acute coronaire syndromen deelnamen, bleek dat bivalirudine alleen in verband werd gebracht met vergelijkbare aantallen ischemische voorvallen, maar ernstige bloedingen aanzienlijk verminderde in vergelijking met heparine plus een GPI.
Het gebruik vanBivalirudinebij PCI is vooral voordelig bij patiënten met een hoog risico op bloedingscomplicaties. De directe en specifieke remming van trombine door bivalirudine resulteert in een voorspelbaarder en consistenter antistollingseffect vergeleken met heparine, wat het risico op overdosering en overmatige antistolling kan verminderen. Bovendien zorgt de kortere halfwaardetijd van Bivalirudine (ongeveer 25 minuten) voor een snelle omkering van het antistollingseffect na stopzetting, waardoor de duur van het bloedingsrisico wordt geminimaliseerd.
In de richtlijnen van de American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) voor PCI uit 2011 wordt aanbevolen Bivalirudine te overwegen als alternatief voor heparine bij patiënten met een hoog risico op bloedingscomplicaties, zoals patiënten met een hoge leeftijd, vrouwelijk geslacht, laag lichaamsgewicht, of nierfunctiestoornis. De richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC) voor de behandeling van acute coronaire syndromen suggereren ook dat Bivalirudine kan worden overwogen bij patiënten met een hoog risico op bloedingen die PCI ondergaan.
Het is echter belangrijk op te merken dat het routinematige gebruik van Bivalirudine bij alle PCI-procedures controversieel blijft. In het HEAT-PPCI-onderzoek, waarin ruim 1.800 patiënten met ST-segment-elevatie-myocardinfarct (STEMI) werden geïncludeerd die een primaire PCI ondergingen, werd geen significant verschil gevonden in bloedingscomplicaties tussen bivalirudine en heparine. Deze bevinding suggereert dat het voordeel van bivalirudine op bloedingen mogelijk minder uitgesproken is in de setting van primaire PCI voor STEMI, waar het gebruik van GPI minder vaak voorkomt en het risico op bloedingen meer gerelateerd kan zijn aan patiëntfactoren en proceduretechnieken.
Bovendien is de kosteneffectiviteit vanBivalirudinevergeleken met heparine bij PCI is een punt van discussie geweest, gezien de aanzienlijk hogere kosten van bivalirudine. Sommige onderzoeken hebben gesuggereerd dat het routinematige gebruik van Bivalirudine vanuit gezondheidseconomisch perspectief wellicht niet gerechtvaardigd is, vooral bij patiënten met een lager risico of bij patiënten zonder een voorgeschiedenis van door heparine geïnduceerde trombocytopenie (HIT).
Samenvattend is bivalirudine een belangrijk antistollingsmiddel bij PCI, vooral voor patiënten met een hoog risico op bloedingscomplicaties. De directe remming van trombine, het voorspelbare antistollingseffect en de korte halfwaardetijd maken het in deze situatie een aantrekkelijk alternatief voor heparine. De beslissing om Bivalirudine bij PCI te gebruiken moet echter individueel worden genomen op basis van patiëntfactoren en klinisch oordeel, waarbij de potentiële voordelen en risico's van deze antistollingsstrategie moeten worden afgewogen.
Wat is de rol van bivalirudine bij hartchirurgie?
Optimale antistolling is vereist voor hartprocedures, waaronder coronaire bypass-transplantatie, of CABG, en klepvervanging of -reparatie, om trombose te voorkomen en de best haalbare chirurgische resultaten te bereiken. Heparine wordt al lang gekozen als antistollingsmiddel tijdens hartoperaties vanwege de snelle werking ervan, de eenvoud van toezicht en de omkeerbaarheid van protamine. Maar in de afgelopen tien jaar is het gebruik van bivalirudine bij hartoperaties steeds kritischer bekeken, vooral door personen met een voorgeschiedenis van HIT of die een groter risico lopen op bloedingscomplicaties.
Optimale coagulatie voor personen met een voorgeschiedenis van HIT is slechts een van de belangrijkste voordelen van een baanbivalirudinebij hartoperaties. HIT is een ernstige immuungemedieerde complicatie van heparinetherapie die kan leiden tot paradoxale trombose en trombocytopenie. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van HIT kan hernieuwde blootstelling aan heparine tijdens hartchirurgie een snelle en ernstige herhaling van de immuunreactie veroorzaken, wat tot levensbedreigende complicaties kan leiden. Bivalirudine kan, als directe trombineremmer die geen kruisreactie vertoont met HIT-antilichamen, veilig worden gebruikt als alternatief anticoagulans bij deze patiënten.
Verschillende onderzoeken hebben de werkzaamheid en veiligheid van bivalirudine aangetoond bij hartchirurgische patiënten met een voorgeschiedenis van HIT. Uit het EVOLUTION-ON-onderzoek, waarin bivalirudine werd vergeleken met heparine met omkering van protamine bij patiënten die CABG op de pomp ondergingen, werd vastgesteld dat bivalirudine in verband werd gebracht met een significant verminderde behoefte aan thoraxdrainage en transfusie gedurende een uur in vergelijking met heparine. Het CHOOSE-ON-onderzoek, waarin patiënten met een voorgeschiedenis van HIT werden geïncludeerd die een hartoperatie ondergingen, toonde aan dat Bivalirudine effectieve antistolling bood zonder enige trombotische complicaties of herhaling van HIT.
Naast het gebruik ervan bij patiënten met HIT kan Bivalirudine ook voordelen bieden in termen van het verminderen van bloedingscomplicaties bij hartchirurgie. De directe en reversibele remming van trombine door bivalirudine resulteert in een meer voorspelbaar en gecontroleerd antistollingseffect vergeleken met heparine, wat het risico op overmatig bloeden kan verminderen. De kortere halfwaardetijd van Bivalirudine zorgt er ook voor dat het antistollingseffect na stopzetting snel ongedaan wordt gemaakt, zonder dat protamine nodig is, wat in verband kan worden gebracht met de eigen bijwerkingen.
Verschillende onderzoeken hebben de bloedingsresultaten van bivalirudine vergeleken met heparine bij hartchirurgiepatiënten. Uit een meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken is gebleken dat bivalirudine in verband werd gebracht met minder postoperatief bloedverlies en verminderde behoefte aan transfusies vergeleken met heparine bij patiënten die CABG aan de pomp ondergingen. Een ander onderzoek onder patiënten die een klepoperatie ondergingen, toonde aan dat bivalirudine in verband werd gebracht met een verminderde bloedings- en transfusiesnelheid vergeleken met heparine, zonder verschil in trombotische complicaties.
Het is echter belangrijk op te merken dat het routinematige gebruik vanBivalirudinein alle hartchirurgieprocedures blijft controversieel. De hogere kosten van Bivalirudine vergeleken met heparine en het gebrek aan definitief bewijs voor superioriteit in termen van klinische resultaten hebben de wijdverbreide toepassing ervan beperkt. De beslissing om Bivalirudine te gebruiken bij hartchirurgie moet individueel worden genomen op basis van patiëntfactoren, zoals de aanwezigheid van HIT of een hoog bloedingsrisico, en institutionele protocollen.
Samenvattend speelt bivalirudine een belangrijke rol bij hartchirurgie, vooral bij patiënten met een voorgeschiedenis van HIT of bij patiënten met een hoog risico op bloedingscomplicaties. De directe remming van trombine, het voorspelbare antistollingseffect en het vermogen om bloedingen en transfusiebehoeften te verminderen, maken het in deze omgevingen tot een waardevol alternatief voor heparine. Er is echter verder onderzoek nodig om de optimale rol van bivalirudine in de routinematige hartchirurgiepraktijk vast te stellen en de kosteneffectiviteit ervan te rechtvaardigen in vergelijking met traditionele heparine-antistolling.
Is Bivalirudine effectief bij de behandeling van door heparine geïnduceerde trombocytopenie (HIT)?
Paradoxale trombose en trombocytopenie kunnen optreden als gevolg van trombocytopenie veroorzaakt door heparine (HIT), een gevaarlijke immuungemedieerde bijwerking van behandeling met heparine. De inname van heparine produceert antilichamen tegen heparine-bloedplaatjesfactor 4 (PF4)-structuren, die bloedplaatjes stimuleren en trombose bevorderen bij personen met heparine-inducerende trombocytopenie. Om trombotische gevolgen te voorkomen, vereist de zorg voor HIT een onmiddellijke stopzetting van de heparinebehandeling en het starten van een alternatief antistollingsmiddel. Bij de aanpak van hemoglobinegerelateerde therapie (HIT) is bewezen dat bivalirudine een betrouwbaar en efficiënt alternatief stollingsmiddel is.
De werkzaamheid van Bivalirudine bij de behandeling van HIT is in verschillende klinische onderzoeken aangetoond. In een retrospectieve analyse van 451 patiënten met vermoedelijke of bevestigde HIT werd Bivalirudine geassocieerd met een lage incidentie van trombotische voorvallen (2,2%) en een hoog herstelpercentage van bloedplaatjes (92,5%). Uit het onderzoek bleek ook dat bivalirudine goed werd verdragen, met een laag percentage ernstige bloedingscomplicaties (2,4%).
Een prospectief, open-label onderzoek evalueerde het gebruik van Bivalirudine bij 52 patiënten met bevestigde HIT die antistolling nodig hadden voor verschillende indicaties, waaronder cardiovasculaire chirurgie, percutane coronaire interventie (PCI) en veneuze trombo-embolie. Uit de studie bleek dat Bivalirudine trombotische complicaties effectief voorkwam, zonder dat er tijdens de behandelingsperiode nieuwe of recidiverende trombose plaatsvond. Het aantal bloedplaatjes herstelde zich bij alle patiënten en er deden zich geen ernstige bloedingen voor die verband hielden met de behandeling met bivalirudine.
De werkzaamheid vanBivalirudinebij HIT wordt toegeschreven aan de directe remming van trombine en het ontbreken van kruisreactiviteit met HIT-antilichamen. In tegenstelling tot heparine, dat antitrombine III nodig heeft vanwege zijn antistollingseffect en complexen kan vormen met PF4 die de immuunrespons bij HIT opwekken, bindt Bivalirudine zich direct aan trombine en remt het, waardoor een gericht antistollingseffect ontstaat zonder interactie met het immuunsysteem. Dankzij dit werkingsmechanisme kan Bivalirudine effectieve antistolling bieden bij HIT-patiënten zonder het immuungemedieerde trombotische proces te bestendigen.
Naast de werkzaamheid heeft Bivalirudine verschillende praktische voordelen bij de behandeling van HIT. De korte halfwaardetijd (ongeveer 25 minuten) maakt een snelle omkering van de antistolling na stopzetting mogelijk, wat vooral nuttig is in situaties waarin dringende operaties of invasieve procedures vereist zijn. Het voorspelbare anticoagulerende effect van Bivalirudine vereenvoudigt ook de monitoring en dosisaanpassingen in vergelijking met andere niet-heparine-anticoagulantia, zoals argatroban of fondaparinux.
De richtlijnen van de American Society of Hematology (ASH) uit 2018 voor de behandeling van veneuze trombo-embolie bevelen het gebruik van Bivalirudine aan als een alternatief niet-heparine anticoagulans voor de behandeling van acute HIT met trombose. De richtlijnen suggereren ook dat bivalirudine kan worden overwogen bij patiënten met een voorgeschiedenis van HIT die antistolling nodig hebben voor hart- of vaatchirurgische ingrepen.
Het is echter belangrijk op te merken dat het gebruik van Bivalirudine bij HIT niet zonder beperkingen is. De hogere kosten van bivalirudine vergeleken met andere niet-heparine-anticoagulantia kunnen een barrière vormen voor het wijdverbreide gebruik ervan, vooral in omgevingen met beperkte middelen. Het ontbreken van een specifiek antidotum voor bivalirudine kan ook zorgwekkend zijn in situaties waarin snelle omkering van de antistolling noodzakelijk is, zoals bij ernstige bloedingen of de noodzaak van een spoedoperatie.
Samengevat,Bivalirudineis een effectief en veilig alternatief antistollingsmiddel voor de behandeling van HIT. De directe remming van trombine, het ontbreken van kruisreactiviteit met HIT-antilichamen en het gunstige farmacokinetische profiel maken het een waardevolle optie bij de behandeling van deze uitdagende klinische aandoening. Het gebruik van Bivalirudine bij HIT wordt ondersteund door klinisch bewijs en aanbevelingen in richtlijnen, hoewel kostenoverwegingen en de afwezigheid van een specifiek geneesmiddel tegen de ziekte het gebruik ervan in bepaalde situaties kunnen beperken.
Referenties
1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... & VERVANG-2 onderzoekers. (2003). Bivalirudine en voorlopige glycoproteïne IIb/IIIa-blokkade vergeleken met heparine en geplande glycoproteïne IIb/IIIa-blokkade tijdens percutane coronaire interventie: REPLACE-2 gerandomiseerde studie. JAMA, 289(7), 853-863.
2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... & ACUITY-onderzoekers. (2006). Bivalirudine voor patiënten met acute coronaire syndromen. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.
3. Shahzad, A., Kemp, I., Mars, C., Wilson, K., Roome, C., Cooper, R., ... & HEAT-PPCI-onderzoeksonderzoekers. (2014). Ongefractioneerde heparine versus bivalirudine bij primaire percutane coronaire interventie (HEAT-PPCI): een open-label, single-center, gerandomiseerde gecontroleerde studie. The Lancet, 384(9957), 1849-1858.
4. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... & Spiess, BD (2006). Een vergelijking van bivalirudine met heparine met omkering van protamine bij patiënten die een hartoperatie met cardiopulmonale bypass ondergaan: de EVOLUTION-ON-studie. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 131(3), 533-539.
5. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... & Spiess, BD (2007). Bivalirudine tijdens cardiopulmonale bypass bij patiënten met eerdere of acute door heparine geïnduceerde trombocytopenie en heparine-antilichamen: resultaten van de CHOOSE-ON-studie. De annalen van thoracale chirurgie, 83(2), 572-577.
6. Kiser, TH, Burch, JC, Klem, PM, en Hassell, KL (2008). Veiligheid, werkzaamheid en doseringsvereisten van bivalirudine bij patiënten met door heparine geïnduceerde trombocytopenie. Farmacotherapie: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 28(9), 1115-1124.
7. Warkentin, TE, Greinacher, A., & Koster, A. (2008). Bivalirudine. Trombose en hemostase, 99(5), 830-839.
8. Mahaffey, KW, Lewis, BE, Wildermann, NM, Berkowitz, SD, Oliverio, RM, Turco, MA, ... & Harrington, RA (2003). De antistollingstherapie met bivalirudine ter ondersteuning van de uitvoering van percutane coronaire interventie bij patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (ATBAT) studie: belangrijkste resultaten. Journal of Invasive Cardiology, 15(11), 611-616.
9. Joseph, L., Casanegra, AI, Dhariwal, M., Smith, MA, Raju, MG, Militello, MA, ... & Gornik, HL (2014). Bivalirudine voor de behandeling van patiënten met bevestigde of vermoede door heparine geïnduceerde trombocytopenie. Journal of Thrombosis and Hemostase, 12(7), 1044-1053.
10. Cuker, A., Arepally, GM, Chong, BH, Cines, DB, Greinacher, A., Gruel, Y., ... & Warkentin, TE (2018). American Society of Hematology 2018 richtlijnen voor de behandeling van veneuze trombo-embolie: door heparine geïnduceerde trombocytopenie. Bloedvoorschotten, 2(22), 3360-3392