Wat is het werkingsmechanisme van Pasireotide?

Pasireotide is een originele variant van somatostatine die veel aandacht heeft gekregen op het gebied van de endocrinologie vanwege zijn specifieke farmacologische eigenschappen en verwachte toepassingen in medicijnen. Het functioneert als een ontwikkeld cyclohexapeptide door zich te binden aan somatostatinereceptoren (SSTR's) in verschillende lichaamsweefsels en deze te activeren. In dit blogbericht zullen we het werkingssysteem van het product onderzoeken, het contrasteren met dat van andere somatostatine-analogen en zien hoe de herstellende effecten ervan worden bereikt door de regulering van stroomafwaartse markeringsroutes en de beperking tot SSTR's.

Het beperken en activeren van de somatostatinereceptor (SSTR) is het essentiële werkingssysteem van pasireotide. SSTR's zijn G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR's) die breed verspreid worden door verschillende weefsels, waaronder het beschermde raamwerk, de pancreas, het maag-darmstelsel en de hypofyse. De vijf subtypen van SSTR's zijn SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 en SSTR5. Er is een duidelijk fysiologisch vermogen en weefseltransport voor elk van deze subtypen.

Pasireotide heeft sterke punten voor SSTR's 1, 2, 3 en 5. Bovendien bezit het tal van beperkende eigenschappen. Optreotide en lanreotide, twee extra somatostatine-analogen, binden zich op een zeer basaal niveau aan SSTR2. Er wordt aangenomen dat het uiterst overtuigend is bij het beheersen van specifieke neuro-endocriene aandoeningen zoals de ziekte van Cushing en acromegalie vanwege het uitgebreide receptorbeperkende profiel.

Wanneer het product zich aan SSTR's bindt, verandert het de variëteit van de receptor, waardoor de verwante G-eiwitten worden ondersteund, vooral de Gi/o-familie, die machteloos is tegen kinkhoestgif. De synthetische stof die gevaar loopt voor de verbetering van cyclisch AMP (cAMP), een fundamentele tweedeling die met verschillende celprocessen is bereikt, wordt gecontroleerd wanneer Gi/o-eiwitten worden gestart.

De afname van de cAMP-niveaus van Pasireotide heeft in grote lijnen invloed op de uitstroom van neuro-endocriene celsubstanties en peptiden. Adrenocorticotrope chemische (ACTH) emissie uit hypofyse-corticotrofe cellen, de voornaamste oorzaak van de overproductie van cortisol bij de ziekte van Cushing, wordt feitelijk door het product verminderd. Net zoals het de uitstroom van groeihormoon (GH) en insuline-achtige groeifactor (IGF-1) op somatotrofe cellen reguleert, die ontregeld zijn bij acromegalie, bindt het zich aan SSTR2, SSTR3 en SSTR5.

De beperking van het product tot SSTR's kan mogelijk de celvermenigvuldiging, apoptose en stofafgifte aanpassen. Er is aangetoond dat het de toename van verschillende ontwikkelingscellen stopt, waaronder die van neuro-endocriene kankers, borst- en prostaataandoeningen, neuro-endocriene schadelijke ontwikkelingen en hypofyse-adenomen. Aangenomen wordt dat deze antiproliferatieve impact wordt veroorzaakt door de erkenning van het vangen en apoptose van de celcyclus, evenals door de beperking van routes voor het binnenhalen van vooruitgangsfactoren, zoals de door mitogeen geordende proteïnekinase (MAPK) en fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) routes. .

Bovendien is aangetoond dat de remming van SSTR's door Pasireotide een immuunmodulerend effect heeft, wat erop wijst dat het mogelijk effectiever is als behandeling voor bepaalde aandoeningen. Een breed scala aan veilige cellen, waaronder monocyten, lymfocyten en macrofagen, brengen SSTR's tot expressie. Het kan SSTR's initiëren, die de capaciteit van resistente cellen kunnen wijzigen en de vorming van schadelijke cytokines kunnen tegengaan.

Ten slotte,PasireotideDe gunstige effecten zijn voornamelijk te danken aan het vermogen om te binden aan somatostatinereceptoren, met name SSTR1, SSTR2, SSTR3 en SSTR5, via een verscheidenheid aan mechanismen, waaronder immunomodulatie, remming van chemische emissies, apoptose en groeimodificatie. Als gevolg van het brede receptorbeperkende profiel is het levensvatbaarder bij de behandeling van enkele neuro-endocriene problemen. Op deze manier kan het nuttig zijn in verschillende omstandigheden waarin SSTR's zijn opgesloten in ziektepathogenese.

Wanneer pasireotide zich bindt aan somatostatinereceptoren (SSTR's), vindt er een reeks daaropvolgende vlaggebeurtenissen plaats, die uiteindelijk de herstellende effecten van de medicatie ingrijpen. Er zijn verschillende intracellulaire koeriers, kinasen en recordfactoren die betrokken zijn bij deze verschillende en complexe markeringsroutes. In deze sectie zullen we de belangrijkste stroomafwaartse signaalroutes van Pasireotide en hun effecten op het werkingsmechanisme van het medicijn onderzoeken.

Een van de belangrijkste signaalmodulatoren die het product gebruikt, is de cyclische AMP (cAMP)-route. Zoals eerder vermeld bindt het zich aan SSTR's en activeert het Gi/o-eiwitten, waardoor de intracellulaire cAMP-niveaus worden verlaagd en adenylylcyclase wordt geremd. De vermindering van cAMP beïnvloedt in wezen verschillende celprocessen, waaronder de afgifte van stoffen, celduplicatie en kwaliteitsuitdrukking.

Het onderdrukt de emissie van ACTH en GH in neuro-endocriene cellen, bijvoorbeeld hypofyse-corticotrofen en somatotrofen, door het signaleren van cAMP te belemmeren. Dit wordt bereikt door verschillende stroomafwaartse effectoren van cAMP te veranderen, zoals proteïnekinase A (PKA) en handelseiwitten die rechtstreeks door cAMP worden geïnitieerd (Epacs). Omdat het PKA en Epacs remt, heeft het invloed op de genexpressiepatronen in deze cellen en op de onderdrukking van de synthese en afgifte van hormonen.

Een andere enorme route die hierdoor wordt veranderd, is de mitogeen-aangedreven proteïnekinase (MAPK) route. De MAPK-route, een belangrijke regulator van celproliferatie, differentiatie en overleving, is in verband gebracht met talrijke neoplastische en inflammatoire aandoeningen. Er is aangetoond dat het zich bindt aan SSTR's, waardoor de activering van Raf-, MEK- en ERK-kinasen en andere componenten van de MAPK-route wordt geremd.

In een verscheidenheid aan kankercellen worden de antiproliferatieve en apoptotische effecten van Pasireotide versterkt door de remming van de MAPK-route. Er is bijvoorbeeld aangetoond dat het verbergen van de MAPK-markering door het product de beweging van de celcyclus onderdrukt en apoptose in hypofyseadenomen in gang zet, wat resulteert in groeiremming en klinische resultaten. Op dezelfde manier wordt het vermogen van Pasireotide om de groei van kanker te vertragen en de werkzaamheid van andere goedgekeurde behandelingen te verbeteren belemmerd door zijn vermogen om de MAPK-route in evenwicht te brengen bij neuro-endocriene kankers.

Ondanks de cAMP- en MAPK-routes kan de beperking van Pasireotide tot SSTR's op vergelijkbare wijze de fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K)-route in evenwicht brengen. De activering van de PI3K-route – een aanvullende fundamentele controller van celontwikkeling, spijsvertering en uithoudingsvermogen – is in verband gebracht met een verscheidenheid aan ziekten en metabolische problemen. Er is aangetoond dat het de PI3K-route onderdrukt in een assortiment celtypen, waaronder neuro-endocriene en hypofyse-kankercellen.

De regulering van de PI3K-route door het product heeft aanzienlijke gevolgen voor de metabolische en antitumorale effecten ervan. Bij hypofyseadenomen is bijvoorbeeld aangetoond dat de bedekking van PI3K, die beweert dat het de toereikendheid van mTOR-remmers beïnvloedt, een significantere ontwikkelingsvermomming veroorzaakt en de klinische uitkomsten ondermijnt. De remming door het product van de PI3K-route in de pancreas kan extra effecten hebben op de vertering van glucose en de afgifte van insuline, maar de precieze factoren blijven een mysterie.

PasireotideDe binding van SSTR's aan SSTR's kan andere cellulaire processen en signaalroutes beïnvloeden, zoals calciumsignalering, ionkanaalactiviteit en reorganisatie van het cytoskelet. Deze verschillende effecten dragen bij aan de pleiotrope effecten van het product in verschillende weefsels en ziektecontexten.

De balans van verschillende stroomafwaartse markeringsroutes, waaronder de cAMP-, MAPK- en PI3K-routes, vormt de activiteitscomponent van het product. Als gevolg van de remming door Pasireotide van deze routes wordt een aantal cellulaire effecten geïnduceerd, waaronder een verandering in het metabolisme, een vermindering van de celproliferatie, een toename van apoptose en een afname van de hormoonsecretie. Het nut van Pasireotide en de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor neuro-endocriene aandoeningen en andere situaties waarin SSTR's een belangrijke rol spelen, vereisen een grondig begrip van de ingewikkelde relatie tussen deze signaleringsroutes en hun weefsel-expliciete functies.

Pasireotide is een van de vele medicijnen die worden beschouwd als somatostatine-analogen. Octreotide en lanreotide zijn twee andere leden van deze groep. Hoewel deze remedies een aantal vergelijkbare eigenschappen gemeen hebben wat betreft hun manier van werken, zijn er cruciale verschillen die het terzijde schuiven en ten grondslag liggen aan het opmerkelijke ondersteunende profiel. In dit segment zullen we het werkingssysteem van het product vergelijken met dat van andere somatostatine-analogen en bespreken wat dit onderscheid zou kunnen betekenen voor hun klinische toepassing.

De receptorbeperkende profielen van het product en andere somatostatine-analogen vormen de essentiële differentiatie. Octreotide en lanreotide, de somatostatine-analogen van de eerste generatie, binden voornamelijk aan SSTR2, met een lagere affiniteit voor SSTR3 en SSTR5. Aan de andere kant heeft het een veel groter bereik aan bindingsplaatsen en een hoge affiniteit voor SSTR1, SSTR2, SSTR3 en SSTR5.

De herstellende geschiktheid en de activiteitscomponent van het product worden aanzienlijk beïnvloed door het brede receptorbeperkende profiel ervan. Pasireotide kan, in tegenstelling tot meer specifieke somatostatine-analogen, sterkere en uitgebreidere remmende effecten uitoefenen op de chemische afscheiding en de ontwikkeling van kanker door zich te concentreren op verschillende SSTR-subtypen. Bij aandoeningen zoals de ziekte van Cushing en acromegalie, waarbij verschillende SSTR-subtypes geassocieerd zijn met ziektepathogenese, is dit bijzonder significant.

Corticotrope adenomen bij de ziekte van Cushing bevatten bijvoorbeeld verhoogde niveaus van SSTR5, wat eigenlijk niet wordt aangeduid met octreotide of lanreotide. Het onderdrukt effectief de ACTH-secretie en normaliseert de cortisolspiegels bij een aanzienlijk aantal patiënten met de ziekte van Cushing bij wie een operatie is mislukt of niet in staat is een operatie te ondergaan vanwege de hoge affiniteit voor SSTR5. Deze verbeterde levensvatbaarheid is aangetoond in klinische voorbereidende onderzoeken, waarbij het product qua uitkomsten beter presteerde dan nepbehandelingen en andere klinische behandelingen.

Somatotrofe adenomen brengen eveneens talrijke SSTR-subtypen tot expressie, waaronder SSTR2, SSTR3 en SSTR5, bij acromegalie. Hoewel octreotide en lanreotide bij veel mensen met acromegalie de GH- en IGF-1-waarden kunnen verlagen, bestaat de kans dat sommigen resistent worden tegen de behandeling of ermee stoppen. De PAOLA-studie suggereert dat het bredere receptorbindingsprofiel deze patiënten kan helpen de weerstand te overwinnen en de biochemische controle te verbeteren.

Het uitgebreidere receptorbeperkende profiel van Pasireotide kan eveneens voordelen bieden met betrekking tot de antiproliferatieve en antitumorale effecten ervan, ondanks de betere haalbaarheid ervan bij het beheersen van de chemische uitstoot. Door zich te concentreren op verschillende SSTR-subtypen, kan het een grotere mate van stroomafwaartse hagelroutes aanpassen met celverbetering en doorzettingsvermogen, vergelijkbaar met de MAPK- en PI3K-routes. Dit kan van invloed zijn op hoe goed het apoptose kan bevorderen en de tumorgroei kan stoppen bij zowel neuro-endocriene als niet-neuro-endocriene tumoren.

In ieder geval is het absoluut noodzakelijk om op te merken dat het grotere receptorbeperkende profiel van het product op vergelijkbare wijze verband kan houden met een ander toevallig effectprofiel dat zich onderscheidt van andere somatostatine-analogen. Het meest voor de hand liggende verschil is het verhoogde risico van Pasireotide op hyperglykemie en diabetes mellitus. Aangenomen wordt dat dit een direct gevolg is van de hoge neiging van het product voor SSTR5, dat wordt overgebracht in bètacellen van de pancreas en een sectie in de afgifte van insuline verwacht. Door de insulinesecretie te remmen, kan het hyperglykemie veroorzaken of verergeren, waardoor een zorgvuldige monitoring en beheer van de bloedglucosewaarden tijdens de behandeling noodzakelijk is.

Vanwege hun specifiekere binding aan SSTR2 hebben octreotide en lanreotide daarentegen een gunstiger metabolisch profiel en is het minder waarschijnlijk dat ze hyperglykemie veroorzaken. Rekening houdend met de glykemische status van individuele patiënten en andere risicofactoren, kan dit verschil in effectprofielen het gemakkelijker maken om voor somatostatine te kiezen.

Met alles rekening houdend,PasireotideHet werkingssysteem van het middel varieert van dat van andere somatostatine-analogen, voornamelijk vanwege de meer prominente partijdigheid voor SSTR1-, SSTR2-, SSTR3- en SSTR5-receptorbeperkende profielen. Omdat het zich richt op een breder scala aan SSTR-subtypen, is het effectiever in het beheersen van de hormoonsecretie en het remmen van de tumorgroei, vooral wanneer er meerdere SSTR-subtypen bij betrokken zijn. In ieder geval worden de onmiskenbare secundaire effecten van het medicijn, vooral de uitgebreide kans op hyperglykemie, bovendien beïnvloed door het uitgebreidere receptorbeperkende profiel ervan. Het begrijpen van deze kwalificaties is lastig bij het kiezen van de meest redelijke somatostatinebasis voor individuele patiënten en het bijwerken van de behandelresultaten terwijl de tegengestelde effecten worden beperkt.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Een fase 3-onderzoek van 12-maanden naar pasireotide bij de ziekte van Cushing. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 studiegroep. (2014). Pasireotide versus voortgezette behandeling met octreotide of lanreotide bij patiënten met onvoldoende gecontroleerde acromegalie (PAOLA): een gerandomiseerde fase 3-studie. The Lancet Diabetes & Endocrinologie, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D., en Fleseriu, M. (2014). Somatostatinereceptorliganden en resistentie tegen behandeling bij hypofyseadenomen. Journal of Molecular Endocrinology, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., en Weckbecker, G. (2002). SOM230: een nieuw peptidomimetisch somatostatine met brede receptorbinding voor somatotropine-release inhibiting factor (SRIF) en een uniek antisecretoir profiel. Europees Journal of Endocrinology, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Functionele activiteit van het multiligand-analoog SOM230 bij menselijke recombinante somatostatinereceptorsubtypen ondersteunt de bruikbaarheid ervan bij neuro-endocriene tumoren. Neuro-endocrinologie, 80 (supplement 1), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Werkzaamheid en veiligheid van eenmaal per maand pasireotide bij de ziekte van Cushing: een klinische proef van 12 maanden. The Lancet Diabetes & Endocrinologie, 6(1), 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). Hyperglykemie geïnduceerd door pasireotide bij patiënten met de ziekte van Cushing of acromegalie. Hypofyse, 19(5), 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Hyperglykemie geassocieerd met pasireotide: resultaten van een mechanistisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.