Gimeracil CAS 103766-25-2

(1) Behandeling van gastro-intestinale tumoren
Maagkanker: Als kernbestanddeel van de Tegio-capsule (TS-1) wordt gemostat in combinatie met tegafur en ateiracile gebruikt voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderde maagkanker. Uit het JCOG9912-onderzoek bleek dat de mediane overlevingstijd van de Tegio-groep 12,5 maanden was, wat beter was dan de 10,1 maanden van de 5-FU-monotherapiegroep.
Colorectale kanker: Als DPD-modulator in het FOLFOXIRI-regime, gecombineerd met irinotecan en oxaliplatine, hebben fase III-onderzoeken een objectief responspercentage (ORR) van 65% aangetoond, wat 18% hoger is dan bij traditionele regimes.

(2) Toepassing van alvleesklierkanker
Bij de combinatietherapie van gemcitabine en tigio (GS-therapie) versterkt gemcitabine het synergetische effect door een effectieve concentratie van 5-FU te behouden. De Japanse GEST-studie bevestigde dat de 1-jaarsoverleving van lokaal gevorderde alvleesklierkanker steeg van 42% naar 63%.
(3) Onderzoek naar andere solide tumoren
In klinische fase II-onderzoeken naar borstkanker en niet-kleincellige longkanker liet gemcitabine in combinatie met capecitabine een ziektecontrolepercentage (DCR) zien van 72%, vooral voor patiënten met hoge DPD-activiteit.

(1) Gezamenlijk ontwerp van Tigio-capsules
Tigafur (FT): Als prodrug van 5-FU wordt het onder invloed van levermicrosomaal CYP2A6 omgezet in een actief ingrediënt.
Oxo: verdeeld in het darmslijmvlies, remt selectief orotaatfosforibosyltransferase (OPRT) en vermindert de darmtoxiciteit.
Jimost: Behoud van de plasma-5-FU-concentratie door middel van DPD-remming, waarbij een evenwicht wordt bereikt tussen werkzaamheid en toxiciteit met een molaire verhouding van drie componenten van 1:0,4:1.

(2) Voorbeeld van een combinatiechemotherapieprotocol
S-1+Cisplatine (SP-regime): Bij neoadjuvante chemotherapie voor maagkanker bereikt de ORR 58% en het pathologische complete responspercentage (pCR) is 12%, aanzienlijk beter dan bij het ECF-regime.
S-1+paclitaxel: Voor HER2-negatieve maagkanker bedraagt ​​de mediane progressievrije overleving (PFS) gerapporteerd in fase I/II-onderzoeken 6,8 maanden, wat beter is dan de 4,2 maanden bij monotherapie met paclitaxel.
(3) Geïndividualiseerde strategie voor medicijntoediening
Het voorspellen van de enzymactiviteit door het detecteren van DPD-genpolymorfisme (zoals het 2A/2A-type) bij patiënten, en het begeleiden van de aanpassing van de Giemster-dosering. Het UMIN000002345-experiment toonde aan dat de incidentie van graad III-IV-toxiciteit in de genotypegroep daalde van 42% naar 23%.

Behandeling van oudere tumoren
Voor patiënten van 75 jaar of ouder wordt de dosis Tegio aangepast naar 40 mg/m² tweemaal daags, en Gimostat compenseert de metabolische vertraging door de werkingstijd van 5-FU te verlengen. Het JGCOG1213-onderzoek bevestigde dat de werkzaamheid van dit regime gelijkwaardig is aan de standaarddosis bij oudere patiënten met gevorderde maagkanker, maar dat de incidentie van neutropenie met 15% wordt verminderd.

Toepassing van conversietherapie
Bij levermetastasen van colorectale kanker wordt de combinatie van Tegio en Bevacizumab gebruikt als een translationeel chemotherapieregime, terwijl Gismost tumorregressie bevordert door de blootstelling aan geneesmiddelen te handhaven. Uit een retrospectief onderzoek bleek dat het R0-resectiepercentage steeg van 18% naar 34%.
De waarde van palliatieve zorg
Bij gevorderde slokdarmkanker kan Tegio de slikproblemen aanzienlijk verbeteren en de levenskwaliteitscore (EORTC QLQ-OES18) met 27 punten verhogen, wat superieur is aan een optimale ondersteunende behandeling.

Nieuw prodrug-ontwerpsjabloon
Ontwikkel dubbelfunctionele prodrugmoleculen door gebruik te maken van de DPD-remmende eigenschappen vanGimeracil. Door Giemster bijvoorbeeld te verbinden met topo-isomeraseremmers via splitsbare linkers, kan op de micro-omgeving van de tumor reagerende geneesmiddelafgifte worden bereikt.
Nano medicijnafgiftesysteem
Het gelijktijdig laden van Gimostat en 5-FU op mesoporeuze silica-nanodeeltjes (MSN) verbetert de tumortargeting door middel van EPR-effect. Dierproeven toonden aan dat de geneesmiddelconcentratie op de tumorplaats 6,8 keer toenam en dat het cardiotoxische indicatortroponine I-niveau met 45% daalde.

Onderzoek naar immuuncombinatietherapie
Jimost verbetert de M1-polarisatie van tumorgeassocieerde macrofagen (TAM's) door de werkingstijd van 5-FU te verlengen, en in combinatie met PD-1-remmers kan het de cytotoxische T-lymfocytinfiltratie verhogen. Het preklinische model toonde aan dat de tumorgroeiremming van de combinatiegroep 78% bereikte, wat 42% hoger was dan dat van de monotherapiegroep.

Antiviraal onderzoek
In vitro-experimenten hebben aangetoond dat gemostat remmende effecten heeft op het NS5-polymerase van het zikavirus (ZIKV), met een halfmaximale remmende concentratie (IC50) van 12,7 μM, en synergetische antivirale effecten vertoont wanneer het wordt gecombineerd met sofosbuvir.
Onderzoek naar antibacteriële activiteit
Voor medicijn{0}}resistente Staphylococcus aureus oefent Gimostat antibacteriële effecten uit door dihydropteroaatsynthase (DHPS) te remmen, met een MIC-waarde van 64 μg/ml. Hoewel hoger dan de klinische geneesmiddelconcentratie, biedt het een nieuw doelwit voor structurele optimalisatie.

Onderzoek naar neurodegeneratieve ziekten
Voorlopige onderzoeken hebben aangetoond dat gemostat de bloed-{0}}hersenbarrière kan passeren en de cognitieve functie bij modelmuizen voor de ziekte van Alzheimer kan verbeteren door het thyminemetabolisme te reguleren. Het specifieke mechanisme wordt nog onderzocht.

Perioperatieve behandeling van maagkanker (JCOG1301-onderzoek)
Oplossing: Ceio 80 mg/m² bod d1-14+Cisplatine 60 mg/m² d8q3w x 3 cycli
Resultaat: Het R0-resectiepercentage was 83%, het 3-jaars DFS-percentage was 62% en vergeleken met de postoperatieve adjuvante chemotherapiegroep steeg dit met 11%
Beheersing van toxiciteit: Door aanpassing van de dosering van Gietster werd de hematologische toxiciteit van graad III of hoger verlaagd van 52% naar 38%
Conversietherapie voor levermetastasen van colorectale kanker (OPUS studie)
Oplossing: FOLFOXIRI (irinotecan+oxaliplatine+fluorouracil)+gemcitabine 9 mg tweemaal daags

Resultaat: Het objectieve responspercentage (ORR) van levermetastasen was 69%, het R0-resectiepercentage was 34% en de mediane OS was 33 maanden

Innovatiepunt: Jimos-gezant verlengt de werkingsduur van 5-FU tot 48 uur, waardoor het synergetische effect met oxaliplatine wordt versterkt

Neoadjuvante therapie voor alvleesklierkanker (PREOPANC-1 studie)
Schema: Gemcitabine 1000 mg/m² d1,8,15+Tegio 30 mg/m² bod d1-28 q4w × 3 cycli
Resultaat: Het R0-resectiepercentage was 42%, wat 18% hoger was dan in de groep met eenvoudige chirurgie, en de mediane OS werd verlengd met 6,3 maanden
Mechanisme: Gemcitabine versterkt het DNA-beschadigende effect van gemcitabine door de concentratie van 5-FU in tumorweefsel te handhaven

Dosisaanpassing standaard
Nierinsufficiëntie: Wanneer de creatinineklaring minder dan 50 ml/min bedraagt, wordt de dosis Tegio met 20% verlaagd
Leverdisfunctie: Child Pugh-klasse B-patiënten met een stijging van 35% in de AUC van Gimostat vereisen nauwkeurige monitoring
Strategieën voor preventie en controle van toxiciteit

Hematologische toxiciteit: profylactische toediening van G-CSF (PEG rhG CSF 6 mg d2) kan de incidentie van neutropenie graad IV verminderen van 32% naar 8%
Gastro-intestinale reacties: Gecombineerd met het drievoudige anti-emetische regime van aripipitan daalde de incidentie van CINV van 68% naar 41%
Geneesmiddelinteracties
CYP2A6-remmers (zoals ciprofloxacine): verhogen de omzetting van tegafur en vereisen monitoring van 5-FU-gerelateerde toxiciteit
Fluorouracil-versterkers (zoals methotrexaat): kunnen slijmvliesontsteking verergeren en de toedieningsvolgorde moet worden aangepast

Ontwikkeling van biomarkers
Ontwikkel een kit voor snelle detectie van DPD-activiteit, gebaseerd op de verhouding uracil/dihydrouracil in de urine van patiënten, als leidraad voor gepersonaliseerde medicatie. Momenteel is een prototypeproduct de klinische proeffase ingegaan.
intelligent medicijnafgiftesysteem
Het ontwikkelen van pH-gevoelige nanodeeltjes en het gebruiken van de pH-gradiënt van de micro-omgeving van de tumor om geprogrammeerde afgifte van gemcitabine op de tumorplaats te bereiken. Dierexperimenten hebben een tumor/plasmaconcentratieverhouding van 12:1 aangetoond.

Toepassing van synthetische biologie
Het construeren van DPD-deficiënte tumorcellijnen door middel van genbewerkingstechnologie en het bestuderen van het adjuvante effect ervanGimeracilbij het verbeteren van CAR-T-celtherapie. In vitro-experimenten lieten een 2,3-voudige toename zien in de efficiëntie van het doden van tumoren.