Lixisenatidepeptide

De moleculaire structuur is nauwkeurig aangepast om de GLP-1-receptor (een klassieke B-klasse G-eiwit-gekoppelde receptor) op het celmembraan te binden en te activeren met hoge specificiteit en affiniteit (GPCR). Zodra het zich aan het extracellulaire domein van de receptor bindt, zal het een diepgaande verandering in de receptorconformatie veroorzaken, waardoor het gekoppelde exciterende Gs-eiwit wordt geactiveerd. Het Gs-eiwit activeert vervolgens de adenylaatcyclase (AC) op het celmembraan, waardoor de omzetting van ATP in een tweede boodschapper wordt gekatalyseerd, wat resulteert in een scherpe en dosisafhankelijke toename van de intracellulaire cyclische adenosinemonofosfaat (cAMP) niveaus.

De enorme accumulatie van cAMP is de spil van de gehele signaaltransductie, die vervolgens twee uiterst kritische stroomafwaartse routes parallel activeert: de proteïnekinase A (PKA) route en de uitwisselingseiwit 2 (Epac2) signaalroute die direct wordt geactiveerd door cAMP. Het synergetische effect van deze twee routes reguleert niet alleen snel de activiteit van verschillende ionkanalen om de afgifte van blaasjes te bevorderen, maar bevordert ook de expressie van iletine-genen op transcriptioneel niveau en neemt deel aan de proliferatie en anti-apoptotische bescherming van eilandjescellen van de pancreas.

In de eilandcellen van de pancreas veroorzaakt inductie van verhoogd cAMP door liraglutide een reeks complexe biochemische cascadereacties. Het bevordert eerst de afgifte van calciumionen (Ca2+) uit intracellulaire calciumopslagplaatsen zoals het endoplasmatisch reticulum, terwijl het ATP-gevoelige kaliumkanalen (K-ATP) op het celmembraan sluit via PKA-fosforylering, wat leidt tot depolarisatie van het celmembraan. Deze potentiële verandering bevordert verder de uitgebreide opening van spanningsafhankelijke calciumkanalen (VDCC) op het celmembraan, wat leidt tot een snelle instroom van extracellulair Ca2+.

De stijging van de lokale Ca2+-concentratie veroorzaakte uiteindelijk de migratie van iletine-bevattende microbellen naar het celmembraan en fusie-efflux (exocytose), waardoor op effectieve wijze de vroege (eerste fase) iletine-secretie werd hersteld die doorgaans beschadigd was bij type 2-diabetici.

Het belangrijkste punt hier is dat het secretiebevorderende proces van Lysimab strikt wordt gereguleerd door het ‘glucose-afhankelijke’ mechanisme.

Dit betekent dat alleen wanneer er een abnormale toename van de glucoseconcentratie in het bloed is (zoals na het nuttigen van koolhydraten), het versterkte cAMP-signaal echt kan worden omgezet in de drijvende kracht achter de iletinesecretie wanneer de cellen voldoende ATP produceren als gevolg van het glucosemetabolisme. Integendeel, wanneer patiënten zich op een lege maag bevinden of een normale of lage bloedsuikerspiegel hebben, is deze biochemische route van nature "inactief", en zal het bevorderende effect op de iletinesecretie extreem worden verzwakt of zelfs gestopt. Dit inherente 'intelligente rem'-mechanisme vermindert fundamenteel het risico op fatale hypoglykemie in de kliniekpraktijk.

Type 2-diabetici zijn niet alleen een ziekte van onvoldoende iletinesecretie, maar ook een ziekte van abnormale hyperglucagonsecretie. In eilandcellen van de pancreas wordt de onjuiste uitscheiding van glucagon ook geremd op een strikt glucose-afhankelijke manier. Momenteel is de academische gemeenschap van mening dat dit remmende effect zowel de directe werking van geneesmiddelen op GLP-1-receptoren op het celoppervlak omvat als lokale paracriene remming door aangrenzende cellen te stimuleren om iletine en somatostatine uit te scheiden.

Lixisenatide-peptidebevordert sterk de afbraak van glycogeen en gluconeogenese in de lever onder fysiologische omstandigheden. Door de piek van postprandiale glucagon effectief te onderdrukken, wordt de overmatige productie van endogene glucose uit de lever afgesneden. Deze dubbele hormoonregulatieklep van ‘insulinotroop+hypoglycemisch’ is cruciaal voor het beheersen van postprandiale bloedglucosepieken vanaf de bron.

Dit is het meest trotse 'kernwapen' als een kortwerkende GLP-1-receptoragonist. In tegenstelling tot langwerkende GLP-1-receptoragonisten, die 24 uur lang continu op receptoren inwerken, kunnen langwerkende formuleringen binnen een paar weken snelle desensibilisatie en snelle tolerantie van de gastro-intestinale nervus vagus-receptoren (tachyfylaxie) veroorzaken. Hun intermitterende dagelijkse toediening vermijdt deze tolerantie perfect, waardoor hun vermogen om de maaglediging uit te stellen lange tijd behouden blijft. Vooral door het activeren van de zenuwen die verband houden met de nervus vagus in het maag-darmkanaal, wordt het verzadigingssignaal naar de hersenstam gestuurd.

En dan remt de nervus vagus de peristaltiek en samentrekking van de gladde spieren van de maag sterk, waardoor de snelheid waarmee de maaginhoud in de twaalfvingerige darm wordt afgevoerd aanzienlijk en aanhoudend wordt vertraagd. Dit fysieke ‘smorende’ effect verlengt aanzienlijk de snelheid waarmee koolhydraten in voedsel worden afgebroken, geabsorbeerd en in het poortadersysteem terechtkomen door spijsverteringsenzymen in de dunne darm. De absorptiecurve van postprandiale glucose is afgevlakt van een "steile piek" naar een "zachte heuvel", waardoor de gewelddadige fluctuaties van postprandiale bloedglucose (glucose-drift) effectief worden verminderd, waardoor de metabolische belasting op eilandjescellen van de pancreas aanzienlijk wordt verminderd.

Naast zijn rol in perifere organen zoals de pancreas en het maag-darmkanaal, heeft Liraglutide ook het vermogen om de BBB (BBB) ​​te passeren of rechtstreeks in te werken op periventriculaire organen met onvolledige BBB, zoals het achterste gebied (Area Postrema). Het kan diepgaand inwerken op belangrijke energiemetabolisme- en verzadigingsregulatiecentra zoals de boogvormige kern (ARC) in de hypothalamus. Op het synaptische niveau van neuronen worden enerzijds POMC/ART (melanocortine/cocaïne amfetamine gereguleerd transcript) neuronen die signalen van anorexia en verzadiging produceren, direct geactiveerd.

En aan de andere kant worden NPY/AgRP-neuronen die hongersignalen produceren indirect geremd. Door dit dubbele circuit van het centrale zenuwstelsel te reguleren, kunnen patiënten hun gevoel van volheid tijdens het eetproces effectief vergroten, hen ertoe aanzetten hun eetgedrag van tevoren te beëindigen en hun verlangen naar calorierijk voedsel, zoals veel suiker en veel vet, psychologisch verminderen. Dit mechanisme van het verminderen van de totale calorie-inname van boven naar beneden via de ‘hersen-darm-as’ helpt niet alleen om de bloedglucosehomeostase van het hele lichaam verder te handhaven, maar brengt ook klinisch gunstig licht tot matig gewichtsverlies teweeg voor de meeste patiënten met type 2-diabetici met overgewicht en obesitas.