Pravadoline, Ook bekend als Win 48098, (R - 76613) is een organische synthese tussenliggende en farmaceutische tussenproduct, die kan worden gebruikt in het proces van organische synthese in het laboratorium en in het proces van chemisch en farmaceutisch onderzoek en ontwikkeling. Moleculaire formule C23H26N2O3, CAS 92623 - 83 - 1, molaire massa is ongeveer 322.48 g/mol. Het is een wit tot grijsachtig wit kristallijn poeder met een vaste vorm. Het heeft een zekere oplosbaarheid in sommige polaire organische oplosmiddelen, zoals ethanol, dimethylsulfoxide en methyltert - butylether. Het heeft echter een slechte oplosbaarheid in niet-polaire oplosmiddelen, zoals N-heptaan en dichloormethaan. Bovendien is de oplosbaarheid van product in water ook beperkt. Het kookpunt is meestal ongeveer 400 graden Celsius. Dit betekent dat het onder normale druk niet gemakkelijk vluchtig is. Het heeft meerdere potentiële toepassingen, waaronder als een analgetisch en ontstekingsremmend medicijn, evenals toepassingen in neurowetenschappelijk onderzoek.
|
|
|
|
Chemische formule |
C23H26N2O3 |
|
Exacte massa |
378 |
|
Molecuulgewicht |
378 |
|
m/z |
378 (100.0%), 379 (24.9%), 380 (2.7%) |
|
Elementaire analyse |
C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40; O, 12.68 |
Pravadolinewerd voor het eerst ontwikkeld in de jaren 1980 als een nieuwe anti - inflammatoire en prostaglandinesynthesemider. Het werkt door het enzymcyclooxygenase (COX) te remmen, dat betrokken is bij de productie van inflammatoire verbindingen. Aanvankelijk lag de focus op het potentieel als een anti - inflammatoire medicijn, vergelijkbaar met niet - steroïde anti - inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) zoals indomethacine. Tijdens preklinische studies zagen onderzoekers echter onverwacht sterke analgetische effecten in doses tien keer kleiner dan die vereist voor de anti - inflammatoire actie. Deze bevindingen suggereerden dat het werkingsmechanisme verder ging dan zijn rol als Cox -remmer.
Verder onderzoek bleek dat het behoorde tot een nieuwe klasse van cannabinoïde agonisten, met name aminoalkylindoles. Het bleek te interageren met cannabinoïde receptoren, CB1 en CB2, die cruciaal zijn bij het moduleren van pijnperceptie en immuunresponsen. Deze ontdekking betekende een significante verschuiving in het begrip van zijn therapeutische potentieel, en positioneerde het als een mogelijke behandeling voor pijn en ontsteking - gerelateerde aandoeningen.
Het onderzoek was uitgebreid, waarbij studies zijn conformationele eigenschappen onderzocht met behulp van NMR en moleculaire modellering, de farmacologie in vergelijking met andere analgetica en de potentiële nefrotoxiciteit ervan. De conformationele studie gaf inzichten in de structuur en hielp in het begrip van de interactie met cannabinoïde receptoren. De farmacologische studies benadrukten het unieke profiel en onderscheidden het van andere cyclooxygenaseremmers. De bezorgdheid over nefrotoxiciteit, met name bij honden, is echter opgemerkt, waardoor verder onderzoek naar zijn veiligheidsprofiel nodig is.
Pijn verlicht effect
Win 48098 is op grote schaal bestudeerd als een pijnstiller. Het produceert analgetische effecten door het endogene cannabinoïde systeem in de hersenen te activeren. Het endogene cannabinoïde systeem neemt deel aan de regulatie van pijntransmissie en verlicht pijn door te combineren met de endogene cannabinoïde receptor. Het bindt aan deze receptoren, waardoor de pijnperceptie wordt verminderd. Hoewel het nog niet vaak wordt gebruikt in de klinische praktijk, heeft het wijdverbreide onderzoeksinteresse aangetrokken als een potentieel analgetisch medicijn.
Ontstekingsremmende effecten
Naast het analgetische effect vertoont Win 48098 ook bepaalde anti - ontstekingseffecten. Het kan ontstekingsreacties en de afgifte van inflammatoire mediatoren remmen, waardoor weefselontsteking en aanverwante pijn wordt verminderd. Dit maakt het potentieel bij de behandeling van sommige ontstekingsziekten, zoals artritis, reumatisme en inflammatoire darmaandoeningen. Zoals de meeste geneesmiddelen, vereist het anti - het ontstekingseffect ervan echter nog steeds verder onderzoek en klinische onderzoeken om te verifiëren.
Neuroprotectieve effecten
In neurowetenschappelijk onderzoek wordt Win 48098 veel gebruikt om zijn potentiële rol bij neuroprotectie te onderzoeken. Onderzoek toont aan dat het de overleving van zenuwcellen kan vergroten en de groei van zenuwcellen kan bevorderen, die kunnen worden gebruikt om degeneratieve ziekte, zenuwletsels en ziektes van het centrale zenuwstelsel van het zenuwstelsel te behandelen. Onderzoek op dit gebied bevindt zich echter nog in een vroeg stadium en er zijn in de toekomst meer experimenten en klinische studies nodig om het neuroprotectieve effect ervan verder te verifiëren.
Ander potentieel gebruik
Naast de bovenstaande doeleinden wordt Win 48098 ook bestudeerd en gebruikt op andere gebieden, zoals hart- en vaatziekten, behandeling van kanker en depressie. Het toont enkele effecten op het cardiovasculaire systeem, inclusief de regulatie van bloeddruk en vaatverwijding. Bovendien vertoont het ook bepaalde anti - tumoractiviteit en heeft het potentieel bij het remmen van de groei van kankercellen. Bovendien suggereren voorlopige experimentele resultaten dat het een bepaald therapeutisch potentieel kan hebben voor emotionele en psychologische stoornissen zoals depressie en angst, maar onderzoek op dit gebied is nog steeds zeer beperkt.
Het farmacologische werkingsmechanisme van pradopril varieert afhankelijk van de specifieke geneesmiddelvorm. Het volgende bespreekt het werkingsmechanisme als respectievelijk een antihistamine en antiaritmisch medicijn.
Werkingsmechanisme van antihistaminica
In sommige gevallen wordt pradorine gebruikt als een antihistamine voornamelijk om allergische symptomen te verlichten. Antihistaminica blokkeren voornamelijk de effecten van histamine op het lichaam door te binden aan histamine -receptoren. Histamine is een belangrijke inflammatoire mediator die betrokken is bij allergische reacties en ontstekingsprocessen. Pradoline kan allergische symptomen verlichten door door histamine geïnduceerde vasodilatie, gladde spiercontractie en klierafscheiding te remmen door binding aan histamine -receptoren.
Opgemerkt moet worden dat de effectiviteit van prasidoline als antihistamine tussen individuen varieert, omdat er verschillen zijn in gevoeligheid voor histamine en verdeling van receptoren tussen verschillende mensen. Daarom moeten bij het gebruik van pradorine allergische symptomen worden aangepast, volgens de specifieke situatie van de patiënt.
Werkingsmechanisme van antiaritmische geneesmiddelen
Pradopril kan ook worden gebruikt als een antiaritmisch medicijn, vooral in de vorm van propafenonhydrochloride tabletten. Het farmacologische mechanisme oefent hoofdzakelijk antiaritmische effecten uit door natriumkanalen in het myocardiale celmembraan en Purkinje fibroblastmembraan te blokkeren.
Myocardiale samentrekking remmen
Propafenonhydrochloridetabletten kunnen selectief binden aan natriumkanalen op het myocardiale celmembraan en Purkinje fibroblastmembraan, waardoor de opening van deze kanalen wordt geremd en de instroom van natriumionen wordt verminderd. Natriumionen zijn een van de belangrijkste factoren bij het genereren en verspreiden van actiepotentialen in myocardiale cellen, waardoor de instroom van natriumionen wordt verminderd, de autonomie en geleidbaarheid van myocardiale cellen kan verlagen. Dit effect kan de hartslag vertragen en de myocardiale contractiliteit verzwakken, waardoor aritmie wordt gecontroleerd.
De duur van het actiepotentieel verlengen
Naast het remmen van de instroom van natriumionen, kunnen propafenonhydrochloridetabletten ook de snelheid en de hoeveelheid calciumionenstroom in cardiomyocyten beïnvloeden. Calciumionen spelen een belangrijke rol in het repolarisatiefase van actiepotentialen in myocardiale cellen. Door de instroom van calciumionen te beïnvloeden, kunnen propafenonhydrochloridetabletten de duur van actiepotentialen verlengen, waardoor de geleidingssnelheid van het hart wordt vertraagd. Dit effect kan het optreden en de ontwikkeling van snelle aritmie voorkomen.
Verhoog de repolarisatietijd
Bovendien kunnen propafenonhydrochloridetabletten de efflux van de kaliumionen verbeteren en het repolarisatieproces van myocardiale cellen bevorderen. Repolarisatie is een belangrijk stadium van actiepotentiaal in myocardiale cellen, waarbij de efflux van kaliumionen betrokken is. Door het verbeteren van kaliumion -efflux, kunnen propafenonhydrochloridetabletten de repolarisatietijd verkorten en de symptomen van de linker ventriculaire disfunctie verbeteren bij patiënten met ventriculaire hypertrofie.
De unieke farmacologische afkomst van pravadoline
Farmacologisch mechanisme van multi - doelsynergie
Cox -remming en regulatie van prostaglandinesynthese
Pravadoline remt de productie van PGH ₂ door concurrerend bindend aan COX -actieve locaties, waardoor de synthese van stroomafwaartse inflammatoire mediatoren zoals tromboxaan A ₂ (TXA ₂) en prostaglandine E ₂ (PGE ₂) wordt geblokkeerd. Experimentele gegevens laten zien dat:
Muismuismicrosomaal model: Pravadoline vertoont een dosis - afhankelijk remmend effect op COX-1/COX-2, met een remmingssnelheid van 90% van prostaglandinesynthese bij een concentratie van 5 μ M.
Ex vivo vasculair experiment: 0,45 μm pravadoline kan vasoconstrictie volledig remmen veroorzaakt door neuronale stimulatie, wat aangeeft dat het gladde spierspasmen verlicht door PGE ₂ niveaus te verlagen.
CB -receptoractivering en endogene cannabinoïde systeemregulatie
Pravadoline, als een gedeeltelijke CB ₁/CB ₂ Receptoragonist, vertoont soorten - specifieke verschillen in bindingsaffiniteit
Rattenmodel: CB ₁ Receptor IC ₅₀ =3155 nm, CB ₂ Receptor IC ₅₀ =3155 nm.
Muismodel: CB ₁ Receptor IC ₅₀ =319 nm (aanzienlijk lager dan ratten), wat suggereert dat verschillen in soortengevoeligheid de klinische vertaling kunnen beïnvloeden.
Na CB -receptoractivering remt G I -eiwit adenylaatcyclase (AC) -activiteit, vermindert de intracellulaire cyclische adenosinemonofosfaat (CAMP) niveaus en remt daardoor eiwitkinase A (PKA) - gemedieerde inflammatoire signalering. Bovendien kan CB ₁ receptoractivering de efflux van kaliumionen bevorderen, neuronale membraanpotentieel stabiliseren en epileptische lozingen verminderen.
Cross Target Synergy Effect
Het dubbele werkingsmechanisme van pravadoline produceert een synergetisch effect:
Verbeterde anti - ontstekingseffect: COX -remming vermindert de afgifte van perifere inflammatoire mediatoren, CB -receptoractivering remt de transmissie van de centrale pijnsignaal, waardoor een "perifere centrale" dubbele analgetische route wordt gevormd.
Neuroprotectief effect: CB -receptoractivering is een aanvulling op COX -remming bij het verminderen van oxidatieve stressschade door het remmen van glutamaat excitotoxiciteit, waardoor de infarctgrootte in cerebrale ischemie -modellen aanzienlijk wordt verminderd.
Farmacologische effecten van orgaansystemen
Cardiovasculair systeem
Pravadoline induceert dosis - afhankelijke bloeddruk daalt door CB ₁ receptoractivering:
Gezond vrijwilligersexperiment: na een enkele dosis van 20 mg daalde de gemiddelde systolische bloeddruk met 15 mmHg (4-6 uur duren), vergezeld van een toename van reflexhartslag (+20 beats/minuut).
Mechanisme: Activering van CB ₁ receptoren in perifere vasculaire gladde spier leidt tot vasodilatie, terwijl de afgifte van norepinefrine wordt geremd uit sympathische zenuwuiteinden, waardoor het antihypertensieve effect verder wordt verbeterd. Hoge concentraties pravadoline (groter dan of gelijk aan 10 μm) kunnen de actiepotentiaalduur van myocardiale cellen verlengen (APD ₉₀ met 25%toegenomen) en het risico op apicale torsieovergang ventriculaire tachycardie (TDP) verhogen. Het mechanisme is gerelateerd aan remming van het kaliumkanaal (IKR) en late natriumstroom (INA) verbetering, wat suggereert dat het moet worden vermeden voor patiënten met QT -intervalverlenging.
Ademhalingssysteem
Na het inademen van pravadoline (0,1 mg) ervaren astmapatiënten een afname van 15% in geforceerd expiratoir volume (FEV ₁) in de eerste seconde, vergezeld van verslechterende piepende symptomen. Dit effect is gerelateerd aan de activering van CB ₁ -receptoren die leiden tot bronchiale gladde spiercontractie, die de toepassing ervan bij luchtwegaandoeningen beperkt.
Nadat dieren hoge concentraties van pravadoline (groter dan of gelijk aan 1 mg/m ³) inademen, wordt het neusslijmvlies overbelast en oedemateus en neemt de slijmafscheiding toe. Dit fenomeen kan gerelateerd zijn aan histamine -afgifte veroorzaakt door lokale stimulatie, en de leveringsmethode moet worden geoptimaliseerd bij de ontwikkeling van inhalatieformuleringen om bijwerkingen te verminderen.
Immuunsysteem
Na toediening aan gezonde vrijwilligers daalde het perifeer bloed-CD4 ⁺ T-celtelling gedurende 72 uur met 20%, vergezeld van een afname van de IL-2-secretie. Dit immunosuppressieve effect kan het risico op infectie verhogen, vooral bij immuungecompromitteerde populaties, en moet voorzichtig worden gebruikt. Een muismodel toonde aan dat pravadoline het antilichaamtiters van de griepvaccin met 50%kan verminderen, wat suggereert dat het de vaccin -immunogeniteit kan verzwakken door de rijping van dendritische cellen te remmen of interacties tussen T/B -cellen te interfereren.
Zenuwstelsel
Na continue toediening (3 mg/kg/dag, 1 week) aan makaken, nam de nauwkeurigheid van de vertraagde matching -monster taak af met 20%, vergezeld van een afname van 30% in dopaminespiegels in de prefrontale cortex. Dit effect kan verband houden met de overactivering van CB ₁ -receptoren die leiden tot remming van de afgifte van dopamine. De roterende stangtest van de muis vertoonde een vermindering van de verblijftijd van 50% na toediening, hetgeen een verminderde cerebellaire functie aangeeft. Verder onderzoek bevestigt dat pravadoline de vorming van de dendritische wervelkolom in Purkinje -cellen kan remmen en het motorisch leren en geheugen kan verstoren
Populaire tags: Pravadoline CAS 92623-83-1, leveranciers, fabrikanten, fabriek, groothandel, koop, prijs, bulk, te koop