Ursodeoxycholzuur indicaties, ook bekend als 3a, 7 - dihydroxy -5 - cholestan - 24-zuur, is een organische verbinding. Moleculaire formule C24H40O4, CAS 128-13-2, wit poeder, geurloze, bittere smaak. Oplosbaar in ethanol, onoplosbaar in chloroform; Gemakkelijk oplosbaar in ijzige azijnzuur en oplosbaar in natriumhydroxide -oplossing. Medisch wordt het gebruikt om de secretie van galzuren te vergroten en de samenstelling van gal te veranderen, het verminderen van cholesterol- en cholesterollipiden in gal, wat gunstig is voor de geleidelijke oplossing van cholesterol in galstenen. Het klinische product van deze stof is geschikt voor cholesterolstenen van galblaas, die stenen moeten zijn die kunnen worden doordrongen door röntgenfoto's, en de contractiefunctie van de galblaas moet normaal zijn; Cholestasis gerelateerde leverziekte (zoals primaire galcirrose); Galreflux gastritis.
|
Chemische formule |
C24H40O4 |
|
Exacte massa |
392 |
|
Molecuulgewicht |
393 |
|
m/z |
392 (100.0%), 393 (26.0%), 394 (2.7%) |
|
Elementaire analyse |
C, 73.43; H, 10.27; O, 16.30 |
|
|
|
Farmacologie en toxicologie
Het ontspannen van de Oddi -sluitspier heeft een choleretisch effect.
Verminder levervet, verhoog de activiteit van leverperoxidase, bevordert de accumulatie van leverglycogeen en verbetert het vermogen van de lever om te weerstaan en te ontgiften.
Het kan de concentratie triglyceriden in de lever en het serum verminderen.
Remmen de secretie van spijsverteringsenzymen en spijsverteringssappen.
Buitenlandse studies hebben ook aangetoond dat ursodeoxycholzuur immunomodulerende effecten heeft bij chronische leverziekten, waardoor de expressie van HLA -klasse I -antigenen in levercellen aanzienlijk wordt verminderd en het aantal geactiveerde T -cellen wordt verminderd. Ursodeoxycholzuur is effectiever in het oplossen van cholesterolstenen in het lichaam dan chenodeoxycholzuur (CDCA).
Behandeling van leverziekte
Ursodeoxycholzuur indicaties(3, 7 - dihydroxy -5 - cholzuur, udca) is een dihydroxycholzuur dat 3% van de totale menselijke gal is. Het werd voor het eerst vernoemd naar Shoda van de Okayama University in Japan, die het uit de Chinese berengal isoleerde. In 1985, Leuschner et al. vond een afname van serumtransaminase -niveaus bij het gebruik ervan om galstenen met hepatitis te behandelen. Vervolgens hebben talloze klinische studies bevestigd dat UDCA een duidelijk therapeutisch effect heeft op sommige leverziekten. Het werkingsmechanisme en therapeutisch effect worden kort als volgt geïntroduceerd:
1. Mechanisme van werking
Door cholestasis geïnduceerde leverziekte wordt geassocieerd met de accumulatie van chenodeoxycholzuur, deoxycholzuur en lithocholzuur, die schade aan levercellen veroorzaken vanwege hun ontkalingseffect. UDCA is een non - toxisch hydrofiel galzuur dat concurrerend de absorptie van toxische endogene galzuren in het ileum remt. Door het signaalnetwerk te activeren dat samengesteld is uit calciumionen en eiwitkinase C, en door het mitotische actieve eiwitkinase te activeren, wordt het secretievermogen van galstasis -levercellen verbeterd, waardoor de concentratie van endogene hydrofobe galzuren in het bloed en levercellen wordt verminderd, het effect van antipile -stas te bereiken. UDCA kan competitief toxische galzuurmoleculen op celmembranen en organellen vervangen, waardoor levercellen en galwegencellen worden voorkomen dat ze worden beschadigd door meer giftige galzuren.
De bovenstaande effecten worden specifiek gemanifesteerd in:
(1) Cellulair beschermend effect.
UDCA -complexen kunnen cellysis geïnduceerd door hydrofobe galzuren in levercellen aanzienlijk verlichten en apoptose geïnduceerd door toxische galzuren in gekweekte muizen en menselijke levercellen verminderen.
(2) Membraanstabilisatie -effect.
UDCA kan veranderingen in mitochondriale membraanpermeabiliteit geïnduceerd door galzuren voorkomen, wat betekent dat het schade kan voorkomen aan mitochondriale membranen, basaalmembranen en kleine galwegen membranen geïnduceerd door giftige galzuren door membraanstabilisatie.
(3) Antioxidant -effect.
UDCA kan de activering van Kupffer -cellen veroorzaakt door toxische galzuren remmen, de niveaus van glutathion en thiol die eiwitten in levercellen bevatten, verhogen en oxidatieve schade aan levercellen voorkomen.
(4) Immuunregulerend effect.
UDCA remt indirect het stimulerende effect van hydrofobe galzuren en onderdrukt direct de expressie van histocompatibiliteitscomplex (MHC) klasse I en II -genen door glucocorticoïde receptoren te activeren.
2. Klinische toepassing
Primaire galcirrose (PBC). PBC is een chronische progressieve cholestatische leverziekte die voornamelijk optreedt bij middelste - oude vrouwen en kan gerelateerd zijn aan immuunfactoren. Pares et al. een experiment uitgevoerd met een gemiddeld interval van 4,5 jaar tussen biopsieën.Ursodeoxycholzuur indicatiesbleek dat UDCA inderdaad de progressie van histologische enscenering in PBC kan voorkomen. In 1999, Angulo et al. meldde dat in een lange - term behandelingstudie (gemiddeld 6,6 jaar) UDCA voor niet -cirrotische PBC -patiënten, het begin van cirrose werd vertraagd in de behandelingsgroep in vergelijking met de groep die ineffectieve behandeling kreeg. In de meeste UDCA-behandelingsproeven is de gebruikte dosering 13-15 milligram per kilogram per dag. Twee recente studies gericht op het onderzoeken van de juiste dosering van UDCA hebben aangetoond dat doses van 13-15 mg/kg en 20-25 mg/kg per dag effectiever zijn dan doses van 10-15 mg/kg of minder per dag. De werkzaamheid van het combineren van UDCA met methotrexaat of colchicine bij de behandeling van PBC is niet superieur aan het gebruik van UDCA alleen; Maar in combinatie met prednison of prednison plus azathioprine, is de werkzaamheid ervan bij het verbeteren van ontstekingen aanzienlijk beter dan alleen UDCA gebruiken.
Primaire scleroserende cholangitis (PSC). PSC is een zeldzame cholestatische ziekte die wordt gekenmerkt door stenose en verwijding van intrahepatische en extrahepatische galwegen. Een recente prospectieve gerandomiseerde placebo - gecontroleerde studie bestaande uit 105 patiënten met een gemiddelde behandelingsduur van 2,2 jaar (UDCA dagelijks 13-15 mg/kg) vertoonde een significante verbetering in biochemische indicatoren, zonder significante veranderingen in klinische symptomen en leverhistologie. Maar voor duidelijke galwegen stenose kan het toevoegen van UDCA aan endoscopische behandeling de prognose van patiënten verbeteren.
Intrahepatische cholestase van zwangerschap (ICP). ICP komt vaak voor in de late zwangerschap, met de belangrijkste symptomen die jeuken en geelzucht, wat kan leiden tot complicaties zoals vroegtijdige geboorte, doodgeboorte en doodgeboorte. Er wordt aangenomen dat het verband houdt met de toename van oestrogeen in het lichaam op basis van genetica. Een gerandomiseerde dubbele - blinde placebo - gecontroleerde studie van UDCA -behandeling voor IPC omvatte 15 patiënten. De behandelingsgroep vertoonde verbetering in jeuk- en leverbiochemische indicatoren en 8 zwangere vrouwen (die UDCA 1,0 g/dag kregen) beviel op of nabij hun vervaldatum; Onder de 7 zwangere vrouwen die met placebo werden behandeld, beviel 5 bij 36 weken zwangerschap, waaronder 1 doodgeboorte. Tijdens de behandelingsperiode werden geen bijwerkingen van moeders of baby's waargenomen. Daarom lijkt de UDCA -behandeling voor ICP effectief en veilig te zijn.
Galblaas fibrotische leverziekte (CF). Colom Bo et al. Vergeleken UDCA -behandeling (dagelijks 15 mg/kg) met een placebogroep na 1 jaar in een volgt - Up dubbel - Blind Placebo - Gecontroleerde proef met 55 patiënten. Als gevolg hiervan werd gevonden dat de behandelingsgroep significante verbeteringen vertoonde in symptomen, voedingsstatus, biochemische indicatoren, enz. Vandermeeeberg en Sullivan meldden dat hogere doses UDCA (dagelijks 20 mg/kg) effectiever waren dan lagere doses (5-15 mg/kg dagelijks).
Chronische hepatitis C. In 2001 werden verschillende gerandomiseerde placebo - gecontroleerde onderzoeken met UDCA gecombineerd met alfa -interferon voor de behandeling van chronische hepatitis C gemeld. Biochemische indicatoren verbeterden na behandeling, maar de klaring van het hepatitis C -virus (HCV) - RNA was niet effectief en er was geen verandering in leverhistologische kenmerken.
Ander. Studies hebben aangetoond dat UDCA gecombineerd met cyclosporine A en methotrexaat veneuze occlusie en acuut transplantaat - versus - gastheerziekte bij de behandeling van heterotypische beenmergtransplantatie kan voorkomen. Een dagelijkse dosis van 15 mg/kg UDCA kan de symptomen en biochemische indicatoren van progressieve familiale intrahepatische cholestase, gal atresie en totale parenterale voedingsziekten verbeteren. Onderzoek naar het gebruik van UDCA voor de behandeling van andere leverziekten is ook uitgevoerd, zoals alcoholische leverziekte, niet - alcoholische leververvetting van de leververvetting van de leververvetting, recidiverende intrahepatische cholestasis, aangeboren intrahepatische galwegen cystische dilatatie, auto -immune hepatitis en acute hepatitis.Ursodeoxycholzuur indicatiesWerkzaamheid heeft verdere evaluatie nodig.
Neuroprotectie en anti - veroudering
Ursodeoxycholzuur indicaties, als een traditioneel medicijn voor de behandeling van lever- en galblaasziekten, is de afgelopen jaren geleidelijk in de voorhoede van neurowetenschappen en anti - veroudering onderzoek vanwege de unieke moleculaire kenmerken (hydrofiele galzuur, lage cytotoxiciteit) en uitgebreide biologische effecten. Van het reguleren van de mitochondriale functie tot het remmen van neuro -ontsteking, van het elimineren van senescente cellen tot het verbeteren van metabole homeostase, UDCA transformeert van een "medicijn specifiek voor leverziekten" naar een "multi - systeembeschermer". In het volgende, vanuit de twee belangrijkste richtingen van neuroprotectie en anti - veroudering, zullen we de potentiële mechanismen en preklinisch bewijsmateriaal analyseren.
Neuroprotectie: mechanismen van lever tot hersenverlenging
Het neuroprotectieve effect van UDCA -stengels van zijn regulatie van de galzuursignaleringsroute, mitochondriale functie en neuro -ontsteking. Deze mechanismen zijn in lijn met de kernrollen bij de behandeling van leverziekten, maar de beoogde weefsels zijn uitgebreid van de lever naar het centrale zenuwstelsel.
Mitochondriale bescherming: vechten tegen de energiecrisis van neuronen
Neuronen zijn sterk afhankelijk van mitochondriën voor energievoorziening, en mitochondriale disfunctie is een kernpathologisch kenmerk van neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer (AD) en de ziekte van Parkinson (PD). UDCA verbetert de mitochondriale functie via de volgende paden:
Stabiliserend membraanpotentiaal:UDCA kan in het mitochondriale membraan invoegen, waardoor de toename van de membraanpermeabiliteit veroorzaakt door hydrofobe galzuren (zoals deoxycholzuur) wordt verminderd, waardoor stabiele membraanpotentiaal wordt gehandhaafd en de afgifte van cytochrome C en de apoptotische cascade wordt voorkomen.
ATP -synthese bevorderen:In AD-modellen kan UDCA (50-100 μm) de activiteit van mitochondriaal complex I herstellen, de ATP-productie met 30%verhogen en de neuronale energievoorziening verbeteren.
Oxidatieve stress remmen:UDCA reguleert de activiteiten van superoxide -dismutase (SOD) en glutathione peroxidase (GPX), het verminderen van mitochondriale reactieve zuurstofspecies (ROS) niveaus en het minimaliseren van DNA -oxidatieve schade.
Remmende neuro -ontsteking: het doorbreken van de chronische ontstekingscyclus
Neuro -inflammatie is een belangrijke stuurprogramma van neurodegeneratieve ziekten, gekenmerkt door overmatige activering van microglia en de afgifte van pro - inflammatoire factoren (zoals il - 1, tnf -). UDCA oefent ontstekingsremmende effecten uit door de volgende mechanismen:
Regulerend microgliale celfenotype:In PD-modellen kan UDCA (25 mg/kg/d, oraal toegediend) de transformatie van microglia bevorderen uit de Pro - inflammatoire M1-type tegen het anti - inflammatoire M2-type, waardoor het niveau van IL-6 in cerebrospinale vloeistof 40%wordt verlaagd.
Remmen de NF - κB -route:UDCA blokkeert IKB -afbraak, vermindert de nucleaire translocatie van NF - κB en remt daardoor de expressie van stroomafwaartse pro - ontstekingsgenen. In AD -muismodellen vermindert UDCA -behandeling NF - κB -activiteit in de hippocampus met 50% en vermindert het neuronaal verlies met 30%.
Regulering van de darm - hersenas:UDCA kan de samenstelling van de darmmicrobiota wijzigen (de overvloed aan korte - ketenvetzuur verhogen - Bacteriën produceren), de invoer van intestinale endotoxinen (zoals LPS) in de hersenen vermindert en indirect remmende neurinflammatie.
Preklinisch bewijs: van diermodellen tot potentiële menselijke toepassingen
AD -model: In APP/PS1 transgene muizen daalde na 6 maanden UDCA (100 mg/kg/d, intraperitoneale injectie) behandeling het aantal plaques in de hersenen met 35%en het ruimtelijk geheugenvermogen aanzienlijk verbeterd.
PD -model:In MPTP - geïnduceerde PD -muizen, UDCA (50 mg/kg/d, oraal toegediend) kan dopaminerge neuronen in de substantia nigra beschermen en de scores van de motorinrichtingen met 50%verminderen.
Stroke model:In modellen met ratten beroertes kan UDCA (200 mg/kg, enkele intraperitoneale injectie) het infarctvolume met 40% verminderen en neurologische tekortscores verbeteren.
Hoewel UDCA nog niet is goedgekeurd voor gebruik bij neurologische aandoeningen, heeft de Universiteit van Sheffield in het VK een fase I klinisch onderzoek gestart (NCT04571820) om de veiligheid en tolerantie van UDCA bij patiënten te beoordelen bij patiënten met progressieve supranucleaire parese (PSP), die voorlopige menselijke gegevens voor neuroprotectieve toepassingen biedt.
Anti - veroudering: gericht op de klaring en metabole herprogrammering van senescente cellen
De accumulatie van senescente cellen (senescente cellen) is het kernmechanisme van de functionele weefselafname en de pro - ontstekingsfactoren (SASP) die door hen worden uitgescheiden, kunnen systemische chronische ontsteking en orgaanveroudering stimuleren. UDCA vertoont anti - verouderingspotentieel door selectieve inductie van senescente celapoptose en verbetering van metabole homeostase.
Selectieve eliminatie van senescente cellen: gericht op het mitochondriale apoptotische route
UDCA kan specifiek apoptose van senescente cellen induceren en hebben geen significant effect op normale cellen. Het mechanisme is gerelateerd aan de mitochondriale disfunctie in senescente cellen:
BAX/BAK-activering: UDCA (20-50 μM) kan de expressie van BAX/BAK-eiwitten in senescente fibroblasten verhogen, waarbij de permeabilisatie van de buitenste mitochondriale membraan (MOMP) (MOMP) (MOMP) wordt bevorderd, cytochrome C en activerende caspase-3, ultystal induceren van apoptose.
ROS - afhankelijk: senescente cellen bevinden zich in een "oxidatieve stress pre - geactiveerde status" vanwege de verhoogde productie van mitochondriale ROS. UDCA verhoogt verder het ROS -niveau naar de drempel, waardoor het apoptotische signaal wordt geactiveerd, terwijl normale cellen deze dosis kunnen verdragen vanwege hun sterkere antioxidantcapaciteit.
Verbetering van metabole homeostase: Gerelateerde metabolische stoornissen tegengaan -
Veroudering is nauw verwant aan het metabool syndroom (obesitas, insulineresistentie, lipidemetabolisme -aandoeningen). UDCA verbetert het metabolisme door het galzuur te reguleren - FXR/TGR5 -signaleringsroute:
Het activeren van de TGR5 -receptor: UDCA is een natuurlijk ligand van TGR5 en de activering ervan kan warmteproductie bevorderen in bruin vetweefsel (vleermuis) en bruin worden van wit vetweefsel (WAT), waardoor het energieverbruik toeneemt. Bij oude muizen, na 8 weken behandeling met UDCA (0,5% w/w, toevoeging aan de voeding), daalde het percentage lichaamsvet met 20% en nam de insulinegevoeligheid met 30% toe.
Het remmen van de FXR -receptor: in de lever remt UDCA matig FXR -activiteit, vermindert triglyceridensynthese en bevordert galzuuruitscheiding, waardoor het serum laag - dichtheid lipoproteïne (LDL) niveaus wordt verlaagd. In het niet -- alcoholische leververvetting (NAFLD) -model kan UDCA de leversteatose -score met 40%verminderen.
Uitbreiding van een gezonde levensduur: voorlopige validatie in diermodellen
In het natuurlijke verouderingsmuismodel, na 12 maanden behandeling met UDCA (0,2%w/w, toevoeging aan de voeding), werd de mediane levensduur verlengd met 15%, en de incidentie van veroudering - gerelateerde pathologieën (zoals cardiale fibrose, glomerulaire sclerose) daalde met 50%. Het mechanisme kan verband houden met het verminderen van de accumulatie van senescente cellen, het remmen van chronische ontsteking en het verbeteren van de metabole functie. Hoewel het verouderende onderzoek van menselijke anti - nog niet is uitgevoerd, biedt de lage toxiciteit (LD50> 5000 mg/kg) en lang - term veiligheidsgegevens (klinisch gebruik voor meer dan 40 jaar) van UDCA van UDCA belangrijke garanties voor de translationele toepassing.
Conclusie: Cross - border doorbraak van leverziekten tot veroudering
Het neuroprotectieve en anti - verouderingspotentieel van UDCA -stengels uit zijn unieke moleculaire kenmerken en multi - doelactiemechanisme. Van mitochondriale bescherming tot remming van neuro -ontsteking, van eliminatie van senescente cellen tot metabolische herprogrammering, UDCA doorbrengt geleidelijk de grenzen van traditionele indicaties en wordt een kandidaat -medicijn voor de interventie van aging - gerelateerde ziekten. In de toekomst, met de verdieping van klinisch onderzoek, wordt verwacht dat UDCA van "behandeling van leverziekten" naar "uitbreiding van een gezonde levensduur" overstaat, wat nieuwe strategieën biedt voor mensen om neurodegeneratieve ziekten en veroudering te bestrijden.
Populaire tags: ursodeoxycholzuur indicaties CAS 128-13-2, leveranciers, fabrikanten, fabriek, groothandel, kopen, prijs, bulk, te koop