ACTH(1-39)peptide

Kernfunctioneel domein: De N-terminale 1-24 aminozuren zijn het kerngebied voor receptorbinding en -activatie, dat onafhankelijk kan binden aan de melanocortine 2-receptor (MC2R) en stroomafwaartse signalen kan activeren, waarbij het volledige biologische activiteit bezit; De C-terminus 25-39 is het regulerende gebied dat verantwoordelijk is voor het handhaven van de moleculaire stabiliteit, het reguleren van de metabolische snelheid in vivo en het verbeteren van de receptorbindingsaffiniteit.
Fysische en chemische eigenschappen: oplosbaar in water, verdund zoutzuur en fosfaatbufferoplossing, met de beste stabiliteit in een pH-omgeving van 4,0-6,0, gemakkelijke hydrolyse van peptidebindingen onder alkalische omstandigheden en versnelde afbraak bij hoge temperaturen; Het molecuul bevat tryptofaan en tyrosine, met een karakteristieke UV-absorptiepiek bij 280 nm, die kunnen worden gebruikt voor kwantitatieve detectie.

ACTH (1-39) wordt voornamelijk gesynthetiseerd en uitgescheiden door adrenocorticotrope hormooncellen in de hypofysevoorkwab, waarbij een kleine hoeveelheid lokaal wordt gesynthetiseerd door weefsels zoals de hypothalamus, de placenta en immuuncellen, en neemt deel aan paracriene regulatie.
Precursorsynthese: POMC wordt gegenereerd door proteasesplitsing en POMC kan worden gesplitst in actieve peptiden zoals alfa-melanocytstimulerend hormoon (- MSH), bètalipofiline (- LPH) en bèta-endorfines, waardoor de "POMC-afgeleide peptidefamilie" wordt gevormd met onderling gerelateerde functies.

Release-modus: pulsachtige release, met een puls elke 1-2 uur, aangevuld met een circadiaans ritme - de secretie neemt geleidelijk af na het inslapen, bereikt het laagste punt van 0:00 tot 2:00 uur om middernacht, stijgt snel naar zijn hoogtepunt van 4:00 tot 8:00 uur in de ochtend, handhaaft een laag niveau gedurende de dag en neemt vervolgens weer af na het inslapen, volledig gesynchroniseerd met het glucocorticoïdritme.
Halfwaardetijd en metabolisme: De halfwaardetijd in de bloedsomloop bedraagt ​​slechts 7-12 minuten, terwijl de halfwaardetijd van intraveneuze injectie van kunstmatig gesynthetiseerd ACTH (1-39) 10-25 minuten bedraagt. Het wordt voornamelijk geoxideerd en enzymatisch geïnactiveerd door de lever, waarbij een kleine hoeveelheid door de nieren wordt uitgescheiden. Het kan zich binden aan verschillende eiwitten in het bloed om de stofwisseling te vertragen.

De ACTH (1-39)-secretie wordt nauwkeurig gereguleerd door de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA-as), waardoor een "activeringsfeedback"-lus wordt gevormd om een ​​evenwicht te behouden tussen basale secretie en stressreactie.
Stroomopwaartse activeringsfactor:
Corticotropine-releasing hormoon (CRH): uitgescheiden door de paraventriculaire kern van de hypothalamus, een kernactiverende factor die zich bindt aan de CRH-receptor van hypofyse-adrenocorticotrope hormooncellen om de synthese en afgifte van ACTH te bevorderen.

De belangrijkste fysiologische functie van ACTH (1-39) is het specifiek binden aan MC2R (G-eiwit-gekoppelde receptor) op het celmembraan van de bijnierschors, zona fasciculata en zona reticulata, het initiëren van stroomafwaartse signaalroutes en het aandrijven van de steroïdehormoonsynthese.
Receptoractivatie: ACTH (1-39) N-terminale 1-24 bindt aan het extracellulaire domein van MC2R, induceert conformationele veranderingen in de receptor en activeert het intracellulaire Gs-eiwit.

Activering van de cAMP PKA-route: Gs-eiwit activeert adenylaatcyclase (AC), katalyseert ATP om cAMP te genereren, verhoogt de intracellulaire cAMP-concentratie en activeert proteïnekinase A (PKA).
Stroomafwaartse effectactivatie: PKA-fosforylering activeert drie belangrijke doelen:
Steroïdesynthese acuut regulerend eiwit (StAR): bevordert het transport van cholesterol van het buitenmembraan naar het binnenmembraan van de mitochondriën, met een snelheidsbeperkende stap;

Steroïde synthasen (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) katalyseren de omzetting van cholesterol in pregnenolon, dat op zijn beurt glucocorticoïden en androgenen produceert;
Fosforylase: bevordert de afbraak van glycogeen, genereert ATP en NADPH en levert energie en reducerend vermogen voor de hormoonsynthese.

ACTH (1-39) is de belangrijkste regulerende factor voor de synthese en uitscheiding van glucocorticoïden, waardoor de basale cortisolsecretie onder basale omstandigheden in stand wordt gehouden en de massale afgifte van cortisol tijdens stress wordt gestimuleerd, waardoor de metabole homeostase en aanpassing aan stress worden gehandhaafd.
Onderhoud van basissecretie: De fysiologische concentratie van ACTH stimuleert continu de bijnierschors, waardoor het basale niveau van cortisol (8 uur 's ochtends: 138-690 nmol/l) wordt gehandhaafd, waardoor een normaal metabolisme van suiker, vet en eiwit wordt gegarandeerd.

Door stress geïnduceerde piek: ACTH-secretie kan 10-20 keer toenemen tijdens stress, waardoor de cortisolsecretie 5-10 keer toeneemt, met een piek van meer dan 1700 nmol/L, waarmee wordt voldaan aan de behoeften op het gebied van energievoorziening en ontstekingsremming tijdens stress.
Voedingsfunctie van de bijnierschors: Langdurige stimulatie van ACTH bevordert de proliferatie en hypertrofie van de fasciculus van de bijnierschors en de reticulaire zone, waardoor de structurele integriteit en functionele activiteit van de bijnierschors behouden blijft; Wanneer er een ACTH-tekort is, nemen de atrofie van de bijnierschors en het vermogen tot hormoonsynthese af.

ACTH (1-39) is de belangrijkste initiërende factor van de stressreactie van het lichaam. Signalen van fysieke stress (trauma, infectie, pijn), psychologische stress (angst, angst, stress), metabolische stress (hypoglykemie, honger), enz. worden via het centrale zenuwstelsel naar de hypothalamus overgedragen, waardoor de CRH-ACTH cortisol-as wordt geactiveerd, de systemische anti-stressreactie wordt geïnitieerd en het aanpassingsvermogen en het overlevingsvermogen van het lichaam worden verbeterd.

Snelle reactie (enkele minuten): Stresssignalen veroorzaken de afgifte van CRH in de hypothalamus, waardoor de secretie van ACTH in de hypofyse snel wordt gestimuleerd. ACTH bereikt de bijnieren via de bloedbaan, zorgt voor een snelle afgifte van cortisol en bereikt zijn piek in 15-30 minuten, waardoor stressaanpassingen in meerdere systemen, zoals metabolisme, ontsteking en immuniteit, worden geïnitieerd.

Continue respons (enkele uren tot meerdere dagen): Tijdens chronische stress wordt ACTH continu op een gepulseerde manier afgegeven, waardoor een hoge secretie van cortisol wordt gehandhaafd, de aanpassingstijd aan stress wordt verlengd en stressschade wordt vermeden; Tegelijkertijd bevordert het hyperplasie van de bijnierschors en verbetert het de stresstolerantie op de lange termijn-.
Beëindiging en herstel van stress: Nadat stress is geëlimineerd, remt cortisol de afscheiding van CRH en ACTH door middel van negatieve feedback, waardoor een snelle daling van de ACTH-niveaus ontstaat. Cortisol keert terug naar het basisniveau, waardoor de stressreactie wordt beëindigd en stofwisselingsstoornissen, immuunsuppressie en andere bijwerkingen worden vermeden die worden veroorzaakt door een langdurig hoog cortisolgehalte op de lange termijn.

ACTH (1-39) bevordert de mobilisatie en toevoer van energie door middel van cortisol-gemedieerde metabolische herprogrammering, waardoor de energiebehoeften van belangrijke organen zoals de hersenen en het hart tijdens stress worden gewaarborgd.
Aanpassing aan de stress van het glucosemetabolisme: Cortisol bevordert de hepatische gluconeogenese (omzetting van aminozuren, lactaat en glycerol in glucose), remt de opname van glucose in perifeer weefsel (spier, vet), verhoogt de bloedsuikerspiegel en geeft prioriteit aan de toevoer van hersenen en rode bloedcellen; Tegelijkertijd bevordert het de afbraak van glycogeen, geeft het snel glucose vrij en reageert het op acute hypoglycemische stress.

Aanpassing van vetmetabolisme aan stress: Cortisol activeert lipase, bevordert de vetafbraak, geeft glycerol en vrije vetzuren vrij, glycerol wordt gebruikt voor gluconeogenese en vetzuren dienen als energiebronnen voor organen zoals spieren en het hart; Tegelijkertijd wordt de vetsynthese geremd, de vetophoping verminderd en de energiereserves van het lichaam gemobiliseerd.
Aanpassing aan stress van het eiwitmetabolisme: Cortisol bevordert de afbraak van spiereiwitten, waardoor aminozuren vrijkomen voor hepatische gluconeogenese en eiwitsynthese in de acute fase; Remt de spiereiwitsynthese, vermindert het energieverbruik van niet-essentiële weefsels en zorgt voor een efficiënt energieverbruik tijdens stress.

ACTH(1-39)peptideremt een overmatige ontstekingsreactie en immuunactivatie tijdens stress via een dubbele route van cortisol-gemedieerde en directe actie, waardoor ontstekingsschade en auto-immuunaanvallen worden vermeden en de immuunhomeostase wordt gehandhaafd.
Indirect ontstekingsremmend- (door cortisol gemedieerd): Cortisol remt inflammatoire signaalroutes zoals NF - κ B en MAPK, waardoor de afgifte van pro-inflammatoire factoren zoals TNF -, IL-6 en IL-1 wordt verminderd; Remmen de infiltratie en activering van ontstekingscellen (neutrofielen, macrofagen);

Verminder de synthese van ontstekingsmediatoren zoals prostaglandinen en leukotriënen, en verlicht ontstekingsschade.
Directe immuunsuppressie (onafhankelijk van cortisol): ACTH (1-39) bindt zich rechtstreeks aan het oppervlak MC2R/MC4R van immuuncellen (macrofagen, T-cellen, B-cellen), remt de NF - κ B-route en vermindert de uitscheiding van pro-inflammatoire cytokines; Bevorder apoptose van immuuncellen en verminder infiltratie van ontstekingscellen; Rem de proliferatie en differentiatie van T-cellen, verminder de productie van auto-antilichamen en voorkom auto-immuunschade.