Tesamorelinis samengesteld uit 44 aminozuursequenties van de menselijke groeihormoon-releasing factor (GRF).. 3-hexenoyl is gehecht aan de N--terminale rest van zijn tyrosine. De molecuulformule is C221H366N72O67S. XC2H4O (x ≈ 7), CAS 901758-09-6 en CAS 218949-48-5, met een relatief molecuulgewicht (vrije base) van 5135,9. Analogen zijn een nieuwe groeihormoonafgevende factor die niet alleen de normale afscheiding van groeihormoon in het lichaam kan herstellen, maar ook de toename van visceraal vetweefsel (BTW) kan verminderen, de bloedlipidenafwijkingen en de kwaliteit van leven kan verbeteren en de dynamische balans van glucose in het lichaam kan handhaven. Het medicijn werd in november 2010 door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurd voor de behandeling van het HIV-gerelateerde vetmetabolismestoornissyndroom. We hebben tesamorelin-peptide te koop, maar houd er rekening mee dat de producten van Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. alleen voor laboratoriumgebruik zijn.
Onze producten
Tesamorelin COA
Een methode voor zuivering door middel van omgekeerde fase hogedrukvloeistofchromatografie omvat de volgende stappen:
1) De ruwe huid van timoreline, verkregen door synthese in de vaste fase, wordt opgelost in gedeïoniseerd water, en de stationaire fase is een silicagelkolom met omgekeerde- fase met tetraalkylsilaan-gebonden silicagel, octaalkylsilaan-gebonden silicagel of octadecyl-gebonden silicagel, en de mobiele fase bestaat uit twee fasen, waarbij de triethylaminefosfaatbufferoplossing fase A is, en het chromatogram zuiver acetonitril fase B is, en gradiënt-elutiezuivering wordt uitgevoerd om te verzamelen de huidoplossing van de doelpiek
2) De verkregen oplossing wordt geconcentreerd door roterende vacuümverdamping, en de geconcentreerde oplossing wordt gereserveerd voor stand-by
3) Gebruik anionenuitwisselingshars om uit te wisselen en om te zetten in coolaat
4) De uiteindelijke cortisone-oplossing met hoge{1}}zuiverheid wordt geconcentreerd en gevriesdroogd-door te decomprimeren, roteren en opnieuw te verdampen om een poederachtig eindproduct te verkrijgen.
Deze methode is geschikt voor industriële zuivering van temorelin. Het kan niet alleen een verfijnde huid verkrijgen met een zuiverheid van meer dan 98,0%, maar ook in batches produceren om te voldoen aan de eisen van hoge zuiverheid, hoge opbrengst, lage kosten en hoge efficiëntie.
Synthese methode
|
|
|
|
|
De peptidehars A werd bereid door achtereenvolgens Fmoc-Leu-OH en andere beschermende aminozuren te koppelen met een hars als drager in de orde van temorelin
Het volledige beschermende fragment B1-Bn (n is een geheel getal dat voldoet aan 2 Kleiner dan of gelijk aan n<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
De peptidehars A werd achtereenvolgens gekoppeld aan het volledige-beschermende fragment B1-Bn en trans-hexaeenzuur op de vaste fase om de temoreline-peptidehars te verkrijgen
Pyrolyse van temoreline-peptidehars om ruw peptide te verkrijgen. De werkwijze voor het bereiden van temorellin is eenvoudig uit te voeren, goedkoop, eenvoudig in zuivering en hoog in opbrengst
De onderzoeksgeschiedenis richt zich op de behandeling van vetstofwisselingsstoornissen geassocieerd met HIV (Human Immunodeficiency Virus). Hieronder staan enkele belangrijke punten over de onderzoeksgeschiedenis:
1. Voorlopige bevindingen
Bij de met HIV-geïnfecteerde patiëntenpopulatie kunnen sommige medicijnen tijdens de behandeling een verstoord vetmetabolisme veroorzaken, vooral overmatige ophoping van buikvet. Deze verandering heeft niet alleen invloed op het fysieke uiterlijk van patiënten, maar gaat ook gepaard met een verhoogd risico op metabole afwijkingen en hart- en vaatziekten. Daarom is de zoektocht naar medicijnen die deze vetstofwisselingsstoornis effectief kunnen behandelen een belangrijke onderzoeksrichting geworden.
2. Mechanisme van actiestudie
Het reguleren van de afgifte van groeihormoon (GH) in het lichaam door de werking van menselijk groeihormoon-releasing hormoon (GHRH) na te bootsen en te versterken. Groeihormoon speelt een sleutelrol bij de regulatie van de groei, de synthese en het metabolisme van lichaamsweefsels, en stimuleert de afscheiding van groeihormoon door zich te binden aan de GHRH-receptor in de hypofyse, waardoor het GH-niveau in het lichaam toeneemt. Deze ontdekking biedt een theoretische basis voor de behandeling van met HIV-geassocieerde stoornissen in het lipidenmetabolismeTesamorelin.
3. Klinische onderzoeken
Op basis van het werkingsmechanisme hebben onderzoekers verschillende klinische onderzoeken uitgevoerd om de werkzaamheid ervan bij de behandeling van HIV-geassocieerde dyslipidemie te evalueren. Deze onderzoeken hebben aangetoond dat de behandeling de ophoping van buikvet aanzienlijk vermindert en ook effectief is bij het verbeteren van de symptomen van vetverlies bij patiënten. Dit kan een positieve impact hebben op zowel de psychologische als de fysieke gezondheid van patiënten.
4. FDA-goedkeuring
Op basis van de positieve resultaten van deze klinische onderzoeken werd het (Tesamorelin-acetaatzout, handelsnaam Egrifta) in 2010 goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van met HIV-geassocieerde aandoeningen van het vetmetabolisme. Dit was het eerste medicijn dat door de FDA werd goedgekeurd voor de behandeling van stoornissen in het vetmetabolisme.
Kortom, de geschiedenis vanTesamorelinHet onderzoek bestond uit de ontdekking van potentiële therapeutische effecten, -diepgaande verkenning van werkingsmechanismen, validatie van de werkzaamheid door middel van klinische onderzoeken en uiteindelijk goedkeuring door de regelgevende instanties. Het succes van dit proces biedt niet alleen een nieuwe therapeutische optie voor met HIV-geïnfecteerde patiënten, maar biedt ook nieuwe ideeën voor de behandeling van andere aandoeningen die verband houden met aandoeningen van de vetstofwisseling.
|
|
|
|
Tesamorelin remt GSK-3 en vermindert de fosforylatie van tau-eiwitten via IGF-1
Tesamorelin is een kunstmatig gesynthetiseerde groeihormoon-releasing factor (GHRH)-analoog die de afscheiding van groeihormoon (GH) uit de hypofysevoorkwab kan stimuleren, waardoor het niveau van insuline{0}}zoals groeifactor-1 (IGF-1) wordt beïnvloed. In de afgelopen jaren is uit onderzoek gebleken dat Tesamorelin de fosforylering van tau-eiwitten kan reguleren via IGF-1-gerelateerde signaalroutes, wat nieuwe hoop biedt voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten.
De kenmerken van GSK-3 en de relatie ervan met tau-eiwitfosforylering
Structuur en enzymatische kenmerken van GSK-3
Glycogeensynthasekinase-3 (GSK-3) is een serine/threonine-eiwitkinase dat wijdverspreid aanwezig is in cellen. GSK-3 heeft unieke structurele kenmerken en de activiteit ervan wordt gereguleerd door meerdere factoren. In rust heeft GSK-3 een bepaalde basale activiteit, en zijn activiteit wordt verder versterkt wanneer hij wordt geactiveerd door stroomopwaartse signalen. GSK-3 heeft een breed scala aan substraten en kan verschillende eiwitten fosforyleren, waardoor het deelneemt aan verschillende signaalroutes en fysiologische processen in cellen.
Fosforylering van tau-eiwit door GSK-3
Tau-eiwit is een met microtubuli geassocieerd eiwit dat voornamelijk deelneemt aan de assemblage en stabiliteit van microtubuli in neuronen. Er zijn meerdere fosforyleringsplaatsen op tau-eiwit en GSK-3 is een van de belangrijkste kinasen die de fosforylering van tau-eiwit katalyseren. GSK-3 kan specifiek specifieke serine- en threonineresiduen van tau-eiwit herkennen en fosforyleren, zoals Ser396, Thr231, enz. De overmatige fosforylering van tau-eiwit kan leiden tot een afname van het bindingsvermogen ervan aan microtubuli, waardoor de structuur van de microtubuli wordt verstoord, wat op zijn beurt het materiaaltransport en de normale functie van neuronen beïnvloedt, wat uiteindelijk kan leiden tot neuronale dood.
De rol van GSK-3 bij neurodegeneratieve ziekten
Bij neurodegeneratieve ziekten zoals AD is de activiteit van GSK-3 abnormaal verhoogd, wat nauw verband houdt met de overmatige fosforylatie van tau-eiwit en de vorming van neurofibrillaire kluwens. Onderzoek heeft aangetoond dat het remmen van de activiteit van GSK-3 het fosforylatieniveau van tau-eiwit kan verlagen, neuronale pathologische veranderingen kan verbeteren en de ziekteprogressie kan vertragen. Daarom is GSK-3 een van de belangrijke doelwitten geworden voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten.
Het mechanisme waarmee Tesamorelin de IGF-1-secretie stimuleert
Lorem ipsum dolor zit met consectetur
Interactie tussen Tesamorelin en GHRH-receptor
Tesamorelin kan als GHRH-analoog specifiek binden aan GHRH-receptoren op het oppervlak van de hypofysevoorkwabcellen. Deze binding heeft een hoge affiniteit en specificiteit, vergelijkbaar met de interactie tussen natuurlijke GHRH en receptoren. Wanneer Tesamorelin zich aan de GHRH-receptor bindt, veroorzaakt het een conformationele verandering in de receptor, waardoor de aan G-eiwit gekoppelde signaalroute in de cel wordt geactiveerd.
Activering van intracellulaire signaalroutes
Nadat Tesamorelin zich aan GHRH-receptoren bindt, activeert het geactiveerde G-eiwit verder adenylaatcyclase (AC), wat leidt tot een toename van de intracellulaire cyclische adenosinemonofosfaat (cAMP) niveaus. CAMP activeert als tweede boodschapper proteïnekinase A (PKA). PKA kan verschillende stroomafwaartse doeleiwitten fosforyleren, waaronder transcriptiefactoren, waardoor de transcriptie en expressie van GH-genen wordt bevorderd, wat uiteindelijk leidt tot een toename van de GH-secretie.
Inductie van IGF-1-synthese door GH
GH dat in de bloedbaan wordt uitgescheiden, werkt in op weefsels zoals de lever en activeert de JAK-STAT-signaalroute in de levercellen om de transcriptie en expressie van het IGF-1-gen te bevorderen. Na binding aan GH-receptoren op het oppervlak van levercellen activeert GH receptorgerelateerde JAK-kinasen, die STAT-eiwitten verder fosforyleren. Gefosforyleerde STAT-eiwitten vormen dimeren, dringen de kern binnen, binden zich aan het promotergebied van het IGF-1-gen en initiëren de synthese en uitscheiding van IGF-1.
IGF-1 remt de signaalroute van GSK-3-activiteit
Activering van IGF-1-receptor
Nadat IGF-1 in de bloedbaan is uitgescheiden, bindt het zich aan de IGF-1-receptor (IGF-1R) op het oppervlak van doelcellen. IGF-1R is een tyrosinekinasereceptor. Wanneer IGF-1 zich aan de receptor bindt, veroorzaakt het een conformationele verandering en activeert het de tyrosinekinase-activiteit van de receptor. Geactiveerde IGF-1R fosforyleert zelf en fosforyleert stroomafwaartse signaalmoleculen, zoals insulinereceptorsubstraat (IRS) -eiwitten.
Activering van PI3K Akt-signaleringsroute
Gefosforyleerde IRS-eiwitten kunnen fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K) rekruteren en activeren. PI3K katalyseert de vorming van fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfaat (PIP3) uit fosfatidylinositol-4,5-difosfaat (PIP2) op het celmembraan. PIP3 kan als tweede boodschapper proteïnekinase B (Akt) op het celmembraan rekruteren en activeren. Geactiveerde Akt is een sleutelmolecuul dat de GSK-3-activiteit remt.
Het remmende effect van Akt op GSK-3
Akt kan specifieke serineresiduen (zoals Ser9) van GSK-3 direct fosforyleren, en de activiteit van gefosforyleerd GSK-3 wordt geremd. Dit remmende effect verhindert dat GSK-3 substraten zoals tau-eiwit fosforyleert, waardoor abnormale fosforylatieniveaus van tau-eiwit worden verminderd.
Het effect van remming van GSK-3-activiteit op fosforylatieniveaus van tau-eiwit
In vitro experimenteel onderzoek
In vitro celexperimenten stelden onderzoekers neuronale cellen bloot aan de Tesamorelin- of IGF-1-omgeving en maten vervolgens het fosforylatieniveau van tau-eiwit. De resultaten toonden aan dat na behandeling met Tesamorelin en IGF-1 de activiteit van GSK-3 in neuronale cellen significant was verminderd, en dat de fosforylatieniveaus van tau-eiwit op meerdere fosforyleringsplaatsen ook significant waren verlaagd. Dit geeft aan dat Tesamorelin de GSK-3-activiteit remt via de IGF-1-Akt-signaalroute, waardoor de fosforylatie van tau-eiwitten effectief wordt verminderd.
Dierexperimenteel onderzoek
In diermodellen, zoals transgene AD-muismodellen, namen na behandeling met Tesamorelin de niveaus van IGF-1 in het hersenweefsel van muizen toe, werd de GSK-3-activiteit geremd en namen de fosforylatieniveaus van tau-eiwit af. Tegelijkertijd werd de cognitieve functie van muizen verbeterd en werd de neuronale schade verminderd. Deze dierexperimentele resultaten bevestigen verder de effectiviteit van Tesamorelin's mechanisme van het in vivo remmen van GSK-3 en het verminderen van de fosforylering van tau-eiwit door IGF-1.
Veelgestelde vragen
1. Vraag: Heeft Tesamorelin potentiële toepassingen voor niet-HIV-gerelateerde ophoping van visceraal vet? Wat zijn de huidige gegevens?
Antwoord: Hoewel Tesamorelin momenteel alleen door de FDA is goedgekeurd voor de behandeling van ophoping van visceraal vet als gevolg van HIV, zijn er kleinschalige- onderzoeken geweest naar de effecten ervan bij andere oorzaken van viscerale obesitas (zoals het metabool syndroom en niet-alcoholische leververvetting). Voorlopige gegevens suggereren dat het ook het visceraal vet kan verminderen en de insulinegevoeligheid kan verbeteren, maar de werkzaamheid en veiligheid op lange termijn- zijn niet erkend door gezaghebbende instellingen. Het is vermeldenswaard dat het werkingsmechanisme ervan (een groeihormoon-afgevend hormoonanaloog) theoretisch van toepassing is op elke oorzaak van overmatige ophoping van visceraal vet, maar dit wordt beschouwd als 'off- gebruik' en de behandelingskosten zijn extreem hoog (tot meer dan $ 30.000 per jaar), wat de uitbreiding van gerelateerd onderzoek beperkt.
2. Vraag: Zijn er specifieke vereisten voor de injectieplaats van Tesamorelin? Waarom wordt een buikinjectie aanbevolen in de klinische praktijk?
A: De klinische aanbeveling is om onder de huid van de buik te injecteren (waarbij een gebied van 5 centimeter rond de navel wordt vermeden), en dit is geen willekeurige keuze. Uit vroege farmacokinetische onderzoeken is gebleken dat de absorptie van het geneesmiddel stabieler is dan bij injectie in de dij of arm en dat de incidentie van lokale bijwerkingen (zoals roodheid, zwelling en verharding) iets lager is. Dit kan verband houden met de bloedtoevoer en de weefseldichtheidskenmerken van het onderhuidse vet in de buik. Bovendien moet de injectieplaats worden afgewisseld om vetondervoeding (atrofie of hyperplasie) te voorkomen, wat vooral belangrijk is voor HIV-patiënten met een abnormale vetverdeling.
3. Vraag: Zal langdurig gebruik van Tesamorelin- het uitscheidingsritme van het eigen groeihormoon (GH) beïnvloeden of leiden tot feedbackremming?
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5 jaar).
4. Vraag: Wat zijn de specifieke uitdagingen bij de synthese van Tesamorelin en de zuiverheid van het polypeptide? Waarom is de ontwikkeling van generieke geneesmiddelen moeilijker?
Antwoord: Tesamorelin is een synthetisch peptide dat uit 44 aminozuren bestaat. De productie ervan stuit op twee zeldzame problemen:
Stabiliteitsprobleem: de peptideketen is gevoelig voor oxidatie of hydrolyse, vooral de tyrosine op de eerste positie en het amide C--uiteinde op de 44e positie. Dit vereist extreem strikte voorwaarden voor productieprocessen (zoals vaste-fasesynthese, zuivering en vries-drogen).
Immunogeniciteitsrisico: Zelfs kleine sequentiefouten of onzuiverheden (zoals ingekorte peptiden) kunnen de productie van antilichamen veroorzaken, waardoor mogelijk endogene GHRH wordt geneutraliseerd of de werkzaamheid wordt verminderd. Het originele medicijn controleert het onzuiverheidsgehalte<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
Populaire tags: tesamorelin cas 218949-48-5, leveranciers, fabrikanten, fabriek, groothandel, kopen, prijs, bulk, te koop