Camptothecine, CPT genoemd, is een natuurlijk product en de chemische structuur bevat een zuurstofbevattende aromatische ring en een hydrofiele monocyclische tetraazine-benzofuranring. CPT is een verbinding met belangrijke biologische activiteit. Er is vastgesteld dat het een significante antikankeractiviteit heeft en het is een zeer belangrijk medicijn tegen kanker. De natuurlijke bronnen van CPT zijn echter zeer schaars, en of CPT kan worden verkregen door middel van chemische synthese zonder de beperking van natuurlijke bronnen is altijd een punt van zorg geweest voor onderzoekers. Dit artikel zet systematisch alle huidige synthesemethoden van CPT uiteen.
1. Synthese van natuurlijke bronnen:
CPT werd voor het eerst geïsoleerd uit de commerciële zuidelijke varen Camptotheca acuminata. Het CPT-gehalte van deze plant is erg laag, dus natuurlijke bronnen zijn uiterst beperkt. Daarnaast hebben andere planten en microben ook CPT-bevattende organismen gevonden, maar in zeldzamere en kleinere hoeveelheden.
2. CPT afzonderlijk synthetiseren:
Vanwege het zeer beperkte aanbod van CPT uit natuurlijke bronnen, hebben onderzoekers verschillende methoden onderzocht om CPT kunstmatig te bereiden.
(1) Gilbert-synthese
In 1966 rapporteerde Gilbert voor het eerst de methode om CPT te synthetiseren door p-methoxyfenethylamine te laten reageren met -ketozuur of zijn ester door middel van een ringsluitingsreactie. Deze reactie produceert een tussenproduct genaamd 2-(2-methoxyethoxy)ethylisoxazol (EAO), dat kan worden gecondenseerd om CPT te vormen.
(2) Fukuyama-synthese
In 1996 stelde Fukuyama een nieuwe synthetische methode voor om CPT te bereiden door een sterk elektrofiel fluoride-ionreagens en een dianthroonderivaat als reactanten te gebruiken. In het vroege stadium van de reactie wordt de primaire amine-beschermende groep verwijderd door ontleding om het enol van de terminale onverzadigde binding te genereren, waardoor de CPT wordt geïnduceerd om de synthese van het polycyclische systeem te verkrijgen.
(3) Mannich-synthese
In 2002 synthetiseerden Kuehne en Hofheinz ^ CPT door de Mannich-reactie, die catechol en diarylketon en formaldehyde als reactanten gebruikt en zuur als katalysator gebruikt.
(4) Moura-Letts-synthese
In 2015 bereidde Moura-Letts CPT voor door Mannich en Diels-Alder-reactie met behulp van piperidine-acetaathydrochloride en andere reactanten.
3. Semi-synthetische CPT:
Semi-synthetische CPT gebruikt CPT-derivaten als uitgangsmaterialen en ondergaat verschillende chemische transformaties om potentieel actieve CPT-derivaten te produceren. Semi-synthetische CPT heeft een schat aan variatiemogelijkheden en is een veelgebruikte methode in de organische synthese.
(1) Topotecan en Irinotecan
Van de semi-synthetische sondeersondes zijn Topotecan en Irinotecan de bekendste. Deze twee verbindingen zullen verder worden tegengesproken om een afgeleide SN-38 te produceren, die potentiële activiteit heeft bij de behandeling van kanker. Deze verbindingen genereren verschillende moleculaire structuren door verschillende substituties op de 2'-hydroxyethyl- en 10-acylgroepen. Bij de medische behandeling is bewezen dat Topotecan en Irinotecan effectieve geneesmiddelen zijn bij de behandeling van eierstokkanker en colorectale kanker.
(2) 4 -hydroxy CPT
4 -Hydroxy CPT is een CPT gesynthetiseerd door een semi-synthetische methode. De eerste wijziging van CPT is het toevoegen van een hydroxylgroep aan de 4-positie. Deze verbinding heeft een lagere toxiciteit, is gemakkelijker te hanteren en is gemakkelijker te kristalliseren bij lage concentraties.
(3) 10-(N,N-dimethylamino) CPT
In 1969 rapporteerden Chen en twee andere onderzoeksgroepen respectievelijk een verzadigd CPT-derivaat, 10-(N,N-dimethylamino)CPT. Het derivaat heeft een grotere oplosbaarheid in water en een sterkere biologische beschikbaarheid en heeft een beter therapeutisch effect in vergelijking met CPT.
4. Andere synthetische methoden:
Er zijn enkele andere methoden om CPT te synthetiseren, zoals: Kuehne-synthese (van Regina Kuehne en Hiller), Friedländer-synthese (voor het eerst gerapporteerd door Hans Friedländer), lineaire synthese en enkele andere. Aangezien deze methoden niet specifiek genoeg zijn, zullen we ze niet beschrijven.
Samenvattend zijn alle huidige synthetische methoden voor CPT systematisch samengevat en worden hun respectieve voor- en nadelen weergegeven. Hoewel de aanvoer van CPT uit natuurlijke bronnen beperkt is, kan via verschillende chemische methoden een groot aantal CPT-derivaten worden gesynthetiseerd, wat naar verwachting betere opties voor antikankertherapie zal bieden.
Camptothecin is een speciale toxine-alkaloïde met een breed scala aan antitumorale farmacologische effecten, vooral bij leverkanker, maagkanker, longkanker, eierstokkanker, leukemie en andere aspecten. Het antitumormechanisme bestaat voornamelijk uit het remmen van de activiteit van topoisomerase I (Top1), zodat het DNA van tumorcellen niet kan worden gerepliceerd, wat resulteert in de dood van tumorcellen.
Bovendien heeft Camptothecin ook een immunomodulerend effect, dat de functies van immuuncellen zoals T- en B-lymfocyten en macrofagen kan reguleren en de immuniteit van het lichaam kan versterken.