Benzimidazoolis een belangrijke heterocyclische stikstofverbinding, die een breed scala aan biologische activiteiten en farmaceutische toepassingen heeft. Bij de organische synthese omvatten de synthetische methoden van benzimidazol voornamelijk het volgende:
1. Diazo-methode:
De diazoniummethode is een van de traditionele methoden voor de bereiding van benzimidazol. Zoals weergegeven in de onderstaande afbeelding, reageert u eerst nitrobenzeen met aldehyden of ketonen om acylbevattende diazoverbindingen te genereren en gebruikt u vervolgens koperkatalysatoren voor Kanaiji-koppelingsreacties om benzimidazol te genereren.
De bereiding van benzimidazol volgens de diazoniummethode is omslachtig, stelt hoge eisen aan oplosmiddelen en de reactieomstandigheden zijn relatief zwaar, dus het is over het algemeen niet geschikt voor industriële productie en grootschalige synthese.
Hieronder volgen de experimentele stappen van de diazoniumsynthese van benzimidazol:
Stap 1: Bereiding van nitrietzout van aniline:
Neem een geschikte hoeveelheid aniline (1 mmol) en voeg deze toe aan 10 ml ijsazijn en 5 ml water, voeg dan langzaam natriumnitriet (1 mmol) toe aan de oplossing. Plaats het na 5 minuten roeren in een waterbad van 0 graden om de temperatuur onder controle te houden. Tijdens de reactie moeten de reactanten onder 0 graden worden gehouden. Het regelen van de temperatuur van de reactanten is van cruciaal belang omdat nitriet onstabiel is en gemakkelijk ontleedt. Nadat de reactie een bevredigend niveau heeft bereikt, moet het nitriet van aniline onmiddellijk in de volgende reactie worden gebruikt.
Stap 2: Bereiding van benzeen-1,2-diazoniumzout:
Benzeen{{0}},2-dion (1 mmol) werd opgelost in een oplossing van natriumhydroxide (1 mmol). Voeg vervolgens nitriet bereid met aniline toe en reageer bij 0 graden gedurende 2-3 uur totdat de reactie voltooid is. Tijdens de reactie moet de temperatuur onder 0 graden worden gehouden. Na de reactie vormt het resulterende product een vaste stof waarvan de structuur spectroscopisch kan worden bepaald.
Stap 3: Bereiding van benzimidazol:
Neem benzeen{{0}},2-diazoniumzout (1 mmol), voeg diethylthioacetaat (2 mmol) toe, roer en laat 2-3 uur bij 0 graden reageren totdat de reactie is compleet. Nadat de reactie voltooid was, werd de reactieoplossing druppelsgewijs toegevoegd aan koud water om een neerslag te vormen. Na behandeling met verdund zuur werd het product geëxtraheerd met chloroform en het neerslag werd gedroogd boven Na2S04. De structuur van het verkregen product kan worden geanalyseerd met NMR-spectroscopie.
2. Organische oplosmiddelmethode:
De organische oplosmiddelmethode is een economische en handige methode voor de synthese van benzimidazol. Eerst worden ftaalzuur en aminofenol door warmte gecondenseerd om 1,2-fenyleendiamine (dwz o-fenyleendiamine) te genereren, en vervolgens reageren ze door verhitting in een organisch oplosmiddel om benzimidazol te verkrijgen. De methode heeft niet al te veel katalysatoren en reactieomstandigheden nodig, is eenvoudig te bedienen en heeft een hoog rendement.
stap:
(1) Plet 2-aminobenzonezimidazool:
Voeg 2-aminobenzonezimidazool toe aan de kogelmolen en voer een kogelmolen uit samen met het kogelmolenlichaam en het medium voor het malen van de kogel tot het gelijkmatig verpulverd is om poeder ter grootte van een micron te verkrijgen. Het doel van breken is om het specifieke oppervlak van 2-aminobenzonezimidazool te vergroten, wat gunstig is voor de daaropvolgende reactie.
(2) acyleringsreactie:
Voeg de verpulverde 2-aminobenzonezimidazool- en carbonzuur- of anhydridereagentia toe aan de reactieketel in een bepaalde verhouding, laat een inert gas (zoals stikstof) doorstromen en start de acyleringsreactie bij een bepaalde temperatuur. De specifieke reactieomstandigheden variëren met verschillende reagentia en oplosmiddelen. Over het algemeen ligt de reactietemperatuur tussen 70-120 graden C en is de reactietijd 4-24 uur.
(3) Alkalische boost:
Voeg na de reactie een bepaalde hoeveelheid alkali toe (zoals natriumsulfaat, natriumhydroxide, enz.) om de voltooiing van de reactie te bevorderen. De toegevoegde hoeveelheid base is over het algemeen 1-2 keer de massa van het carbonzuur- of anhydridereagens en de reactietijd is 10-30 minuten.
(4) Scheiding en zuivering:
Het reactiemengsel werd in een scheitrechter gegoten, gespoeld met water en andere oplosmiddelen om een melkwit tussenproduct te verkrijgen. Het tussenproduct werd overgebracht naar een rotatieverdamper en het oplosmiddel werd verwijderd door de temperatuur en het vacuüm te regelen om een voorlopig gezuiverd product te verkrijgen. Ten slotte kan het product in een exsiccator worden gedroogd om het benzimidazol-product te verkrijgen.
Over het algemeen is het proces voor het bereiden van benzimidazol op basis van de organische oplosmiddelmethode relatief eenvoudig, maar er moet aandacht worden besteed aan de selectie van reactieomstandigheden en de zuivering van tussenproducten tijdens de reactie. Door herhaald testen en optimaliseren kan zeer zuiver benzimidazol worden verkregen.
3. Zinkchloride-methode:
De zinkchloridemethode is ook een belangrijke methode voor de bereiding van benzimidazol. Door halobenzeen te laten reageren met ureum, wordt 2-halofenylureum gegenereerd en vervolgens een substitutiereactie ondergaan met een zinkchloridekatalysator om benzimidazol te genereren. Zinkchloridekatalysator speelt een belangrijke rol in deze reactie, wat de reactiesnelheid en opbrengst kan verhogen.
De stappen van de zinkchloridemethode zijn als volgt:
3.1. Voorbehandeling: Verzamel de benodigde grondstoffen en reagentia. De belangrijkste grondstoffen voor de synthese van benzimidazol zijn 1,2-fenyleendiamine en acetylstoffen. Bovendien zijn reagentia zoals natriumcarbonaat, zinkchloride en ethanol vereist.
3.2. Bereid reagentia voor: los eerst fenyleendiamine op in 10 ml ethanol en roer tot het volledig is opgelost. Vervolgens werd daaraan 37 procent HC1 toegevoegd en werd verder geroerd. Voeg voldoende natriumcarbonaat toe om de pH van het reactiesysteem in te stellen op ongeveer 7-8 en voeg dan ethanol toe.
3.3. Zinkchloride toevoegen: Los zinkchloride op in een geschikte hoeveelheid ethanol en voeg langzaam onder roeren toe aan de reactant. De temperatuur van de reactiemassa werd na de toevoeging niet hoger dan 30°C gehouden.
3.4. Reactie: Roer de reactant 3-6 uur bij kamertemperatuur totdat het product is gevormd. Tijdens de reactie kan een kleine hoeveelheid waterstofchloride worden gegenereerd, die tijdig moet worden verwijderd.
3.5. Terugwinning van het product: nadat de reactie is voltooid, wordt de reactieoplossing door filtreerpapier gefiltreerd en na filtratie wordt een vast product verkregen. Het product werd opnieuw opgelost met 10 ml ethanol en ontkleurd met geactiveerde koolstof om een zuiver product te verkrijgen.
3.6. Producttesten: het testen van de zuiverheid, structuur en fysische eigenschappen van het product, zoals het meten van het smeltpunt, spectrum en andere eigenschappen, om te bepalen of het product aan de eisen voldoet. Tijdens de daadwerkelijke werking is het noodzakelijk om de reactieomstandigheden te optimaliseren, inclusief reactietemperatuur, reactietijd, hoeveelheid reagens en andere factoren, om een beter reactie-effect en productopbrengst te bereiken.
Bij de benzimidazol-zinkchloride-methode werkt zinkchloride als een katalysator om de condensatiereactie van aniline- en acetylverbindingen te helpen. Het door de methode geproduceerde benzimidazool heeft een hoge fijnheid, controleerbaarheid en hoge efficiëntie en is een van de belangrijke synthesemethoden van benzimidazool.
4. Metaalkatalysemethode:
De metaal-gekatalyseerde methode is een van de opkomende methoden voor de bereiding van benzimidazol, en de algemeen gebruikte metaalkatalysatoren omvatten palladium, koper, ijzer en dergelijke. Onder hen wordt palladiumkatalysator veel gebruikt bij de bereiding van benzimidazol. De specifieke methode is dat reactanten zoals p-fenyleendiamine en aromatisch acylmierenzuur aan het reactiesysteem worden toegevoegd en het benzimidazol wordt gegenereerd door de oxidatiereactie van de palladiumkatalysator.
4.1. Nikkel katalytische methode:
De synthese van benzimidazol met behulp van een nikkelkatalysator wordt gerealiseerd door de CN-kruiskoppelingsreactie van aromatische aminen via carbonyl-tussenproducten. Hieronder volgen de specifieke synthesestappen:
Stap 1: Onder basische omstandigheden worden aromatische aminehydroxiden bereid en omgezet in aromatische aminedonoren. Bij de reactie is het noodzakelijk om een metaalreductiemiddel (zoals Zn) te gebruiken om het stikstofatoom van het aromatische amine te reduceren.
Stap 2: De donor en carbeen (CHCl3/TMF/Ni) werden aan de reactie toegevoegd en de katalysator werd gereduceerd tot Ni(0) door Ni(CO)4 om een carbonyltussenproduct te vormen, dat werd gevormd door additiereactie met carbeen.
Stap 3: Onder verhitting en roeren vormt het tussenproduct de overeenkomstige benzimidazolverbinding door interne protonenoverdracht en kan het product worden gezuiverd door waterextractie en kolomchromatografie.
4.2. Palladium gekatalyseerde methode:
Het gebruik van palladiumkatalysator om benzimidazol te synthetiseren is een methode met hoge selectiviteit, hoge opbrengst en hoge reactiesnelheid. De stappen van deze methode zijn als volgt:
Stap 1: condensatiereactie van aniline en aromatisch zuur (of gefunctionaliseerd arylhalogenide) onder basische omstandigheden om aromatisch zuur benzamide te genereren.
Stap 2: toevoeging van een palladiumkatalysator en een alkalische stof om het aromatische zuur benzamide een dehydratatiereactie te laten ondergaan om een aromatisch amide te vormen en vervolgens te reageren met een aldehyde of een keton om een tussenproduct te genereren dat NC- en CC-bindingen bevat.
Stap 3: Het tussenproduct wordt vervolgens katalytisch gereduceerd door een palladiumkatalysator om het overeenkomstige product van benzimidazol te vormen.
Concluderend heeft de metaal-gekatalyseerde synthese van benzimidazol veel voordelen, zoals een goede specificiteit, hoge efficiëntie, zuinigheid en eenvoudige bediening. Dit artikel beschrijft de twee meest gebruikelijke methoden voor de synthese van benzimidazol: nikkel-gekatalyseerd en palladium-gekatalyseerd. Vooral de palladium-katalysemethode wordt veel gebruikt bij de industriële productie van benzimidazol vanwege de voordelen van hoge selectiviteit, snelle reactiesnelheid en eenvoudige bediening.
Daarnaast zijn er enkele andere synthetische methoden, zoals de condensatiereactie van naftaleen en ureum om benzimidazol en dergelijke te genereren. Over het algemeen zijn er verschillende synthetische methoden voor benzimidazol en een geschikte methode kan worden gekozen op basis van verschillende reactieomstandigheden en reactiesystemen.