Tianeptineis een antidepressivum dat wordt geleverd als een wit of witachtig poeder dat bitter smaakt. Het heeft een goede oplosbaarheid, de oplosbaarheid in water is 7,91 g/L, maar het is onoplosbaar in sommige organische oplosmiddelen, zoals aceton, chloroform en dimethylsulfoxide. Relatief stabiel in droge en schaduwrijke omstandigheden, maar gevoelig voor oxidatie en hydrolyse in zonlicht en vochtige omstandigheden. Het moet in een luchtdichte, donkere en droge omgeving worden bewaard. Het is een antidepressivum met goede fysieke eigenschappen. Daarom is het van groot belang om de synthese en toepassing van de stof te bestuderen.
Tianeptine (buspiric acid) is een antidepressivum dat depressieve symptomen verbetert door neurotransmitters en neuroreactiviteit te moduleren. Het kan worden bereid via een aantal verschillende synthetische routes, die we hieronder in detail beschrijven.
1. In situ synthesemethode:
De methode werd oorspronkelijk in 1980 ontwikkeld door de Franse chemicus Antoine Nonclercq. Bij deze methode worden oplossingen van benzoëzuur (een gemakkelijk verkrijgbare verbinding) en thiofeencarbaldehyde gemengd en verwarmd in aanwezigheid van een base om buspironzuur te vormen. Deze reactie wordt verkregen door nucleïnezuuradditiereactie (conjugaatadditie) en lactonisatiereactie op de carbonylgroep van thiofeenformaldehyde.
Tianeptine is een medicijn dat wordt gebruikt om depressie te behandelen. De in situ synthesemethode omvat de volgende drie stappen:
1.1. Ftaalzuur reageert met isopropanolacetaal om diisopropyl o-isopropoxybenzoaat (DPA) te vormen.
Reactievergelijking: ftaalzuur plus 2-isopropanol → diisopropyl o-isopropoxybenzoaat plus H2O*
Voeg eerst ftaalzuur en isopropanol toe aan de reactor, meng grondig door te roeren en te verwarmen. Voeg vervolgens acetaalkatalysator en stabilisator toe, verhoog vervolgens de reactietemperatuur tot 120 graden en voer de reactie uit gedurende 4-6 uur. Ten slotte werd het reactieproduct afgekoeld en gefiltreerd.
1.2. DPA reageert met ethyleenoxide om 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-diisopropoxybenzoëzuur (THB) te genereren.
Reactievergelijking: diisopropyl-o-isopropoxybenzoaat plus ethyleenoxide → 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolyl-3,5-diisopropoxyfenylbenzoëzuur plus 2-isopropanol
Voeg eerst DPA en ethyleenoxide toe aan de reactieketel, verwarm deze tot ongeveer 80 graden en zet de reactie 5-6 uur voort. Producten zullen zich geleidelijk vormen. Nadat de reactie is voltooid, wordt het product eerst geëxtraheerd met isopropanol en vervolgens wordt het extract onderworpen aan gelaagde extractie met een bepaalde hoeveelheid water om het THB-product te verkrijgen.
1.3. In aanwezigheid van cyclopropanon en 6-aminocapronzuur ondergaat THB acylering, carbonylreductie en decarboxylering om Tianeptine te genereren.
Reactievergelijking: 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioxolinyl-3,5-diisopropoxybenzoëzuur plus cyclopropanon plus 6-aminocapronzuur plus H2SO4 → Tianeptine plus CO2 plus H3PO4 plus H2O
Doe eerst alle THB, cyclopropanon en 6-aminocapronzuur in de reactieketel en voeg H2SO4 als katalysator toe. De reactietemperatuur werd verhoogd tot 80-85 graden C en de reactietijd duurde 6-8 uur totdat de reactie volledig was voltooid. Vervolgens wordt het reactieproduct gekoeld, geneutraliseerd, gefiltreerd, gewassen en gedroogd om uiteindelijk het Tianeptine-product met hoge zuiverheid te verkrijgen.
Samenvattend omvat de in situ synthesemethode van Tianeptine meerdere stappen zoals acetaalreactie, ethyleenoxidereactie en acylering, carbonylreductie en decarboxyleringsreactie. Bij het eigenlijke bereidingsproces is het noodzakelijk om de reactieomstandigheden, het gebruik van katalysatoren en de zuivering van producten te beheersen om Tianeptine-producten van hoge kwaliteit te verkrijgen.
2. Giacomini-synthesemethode:
Het principe van deze synthese is om 5-chloorthiofeen-2-formylchloride te laten reageren met broomacetaat om 5-chloor-2-(2-broomethoxy)-thiofeen te genereren. 5-Chloor-2-(2-broomethoxy)thiofeen wordt vervolgens omgezet met benzoaat om ethyl-5-chloor-2-(2-methoxyfenyl)-butaanspironaat te produceren. Deze verbinding wordt gehydrolyseerd om Tianeptine op te leveren.
Giacomini synthetische methode is een soort synthetische route die gewoonlijk wordt gebruikt voor Tianeptine, en het chemische reactieprincipe is als volgt:
1. In aanwezigheid van zwavelzuur reageert 2,5-dimethylaniline met kaliumpercarbonaat om dimethylarylketon te vormen.
2. De Knoevenagel-condensatiereactie van dimethylarylketon en thiadiazool onder katalyse van zwavelzuur geeft 7-(2,5-dimethylfenyl)-3-thiadiazolyl-2-buteenzuur.
3. 7-(2,5-dimethylfenyl)-3-thiadiazolyl-2-buteenzuur ondergaat hydrogeneringsreductie in aanwezigheid van natriumboorhydride om Tianeptine te genereren.
Synthetische stappen:
(1) Synthese van dimethylarylketon:
(1.1) Doe 2,5-dimethylaniline en kaliumpercarbonaat in een reactiekolf, voeg een kleine hoeveelheid zwavelzuur toe en roer om te mengen.
(1.2) Voeg een grote hoeveelheid zwavelzuur toe en laat 2 uur onder temperatuurregeling reageren. De reactietemperatuur moet op ongeveer 0 graden tot 5 graden worden gehouden. Na de reactie werd door filtratie een grasgroen neerslag verkregen.
(1.3) Het neerslag werd toegevoegd aan chloroform en herkristalliseerd met ethanol om witte naaldachtige kristallen te verkrijgen. Na filtratie en drogen werd het product dimethylarylketon verkregen.
(2) Synthese van 7-(2,5-dimethylfenyl)-3-thiadiazolyl-2-buteenzuur:
(2.1) Voeg dimethylarylketon en thiadiazool toe aan cyclohexaan en roer om te mengen.
(2.2) Voeg een grote hoeveelheid zwavelzuur toe en reageer gedurende 30 minuten bij 40 graden. Na de reactie, afgekoeld tot kamertemperatuur, werd apart bromering toegevoegd en werd opnieuw gereageerd bij 40°C gedurende 1 uur. Nadat de reactie voltooid was, werd een rode natriumcarbonaatlaag verkregen.
(2.3) De rode natriumcarbonaatlaag werd afgefiltreerd om het product van 7-(2,5-dimethylfenyl)-3-thiadiazolyl-2-buteenzuur te verkrijgen.
(3) Synthese van Tianeptine:
(3.1) Voeg 7-(2,5-dimethylfenyl)-3-thiadiazolyl-2-buteenzuur en natriumboorhydride toe aan ethanol en roer om te mengen.
(3.2) Bij kamertemperatuur werd onder voortdurend roeren langzaam dichloormethaan druppelsgewijs aan de reactieoplossing toegevoegd en men liet gedurende 2 uur reageren. Tijdens het proces moet de verwarming worden voortgezet om de voortgang van de reactie te waarborgen.
(3.3) Nadat de reactie voltooid is, wordt verdund zoutzuur druppelsgewijs toegevoegd tot pH 2. De organische laag werd geëxtraheerd met n-hexaan en het extractieproces werd verschillende keren herhaald om onzuiverheden te verwijderen. Vervolgens wordt het oplosmiddel door filtratie verwijderd om het product van Tianeptine te verkrijgen.
3. Lundbeck-route:
Het uitgangsmateriaal van de Lundbeck-route is 2-(4-fluorfenyl)propaanzuur, dat wordt gesynthetiseerd door acylering en omleggingsreacties tot 5-methyl-2-(4- fluorfenyl)-4-fenyl -Ethyl 4,5-dihydrothiofeen-3-carboxylaat. Vervolgens wordt dit ethylcarboxylaat gehydrogeneerd tot ethyl5-methyl-2-(4-fluorfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydrothiofeen{{16 }}hydroxyacetaat. Dit ethylglycolaat ondergaat cyclisatie onder alkalische omstandigheden om Tianeptine te produceren.
4. Alexander McClay-Williams:
Deze methode is gebaseerd op carbonyleringsreacties. Eerst ondergaan 1,4-butaandioldipropionaat en 3-amino-5-broomthiofeen een condensatiereactie in aanwezigheid van DMF. Vervolgens wordt de na ontscherming verkregen verbinding geacyleerd met benzoëzuur in aanwezigheid van kaliumcarbonaat. Ten slotte ondergaat dit product hydrolyse en lactonisatie onder alkalische omstandigheden om Tianeptine op te leveren.
5. Rao S. Rapaka-synthesemethode:
Bij deze methode reageert 5-broom-2-oranje thiofeen met sulfonylchloride om 5-broom-2-sulfonylchloorthiofeen te genereren. Deze verbinding wordt vervolgens omgezet met benzoëzuur in DMF om 5-benzoyloxy-2-sulfonylchloorthiofeen te geven. Het wordt vervolgens bij hoge temperatuur omgezet met ethyleendiamine om het natriumzout van Tianeptine te vormen.
Samenvatten:
Tianeptine is een krachtig antidepressivum dat wereldwijd veel wordt gebruikt. De vijf hierboven geïntroduceerde synthetische methoden hebben verschillende bronnen van tussenproducten en reactieomstandigheden, elk met zijn eigen voor- en nadelen. Onder hen heeft de in-situ synthesemethode eenvoudige reacties en gemakkelijk verkrijgbare grondstoffen; de tussenliggende kwaliteit van de Lundbeck-route is relatief hoog, de opbrengst is laag en er wordt veel afval geproduceerd; de grootste moeilijkheid van de syntheseroute van Alexander McClay Williams ligt in de reactie in meerdere stappen; de synthesemethode van Rao S. Rapaka De kwaliteit van tussenproducten is hoger en vereist een zorgvuldige voorbereiding, terwijl de Giaco Mni-methode ingewikkelder is, maar hogere opbrengsten kan behalen.