Primidon(koppeling:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7}.html) is een anti-epilepticum dat een isopreenring en twee functionele carboxylgroepen in zijn structuur bevat. De synthetische methode van Primidone zal hieronder worden geïntroduceerd.
1. Ethylacetoacetaat en ureummethode
Dit is de vroegste synthesemethode van Primidon. De methode is om ethylacetoacetaat en ureum te laten reageren om Primidon te bereiden, en de stappen zijn als volgt:
(1) Verwarm ethylacetoacetaat en ureum in absolute ethanol en los onder roeren op.
(2) Voeg onder verhitting 0,5 mol respectievelijk loodacetaat en kaliumnitraat toe en laat 24 uur reageren.
(3) Aanzuring, destillatie, extractie, koeling en scheiding van primidonkristallen.
Deze methode heeft bepaalde voordelen: de grondstof is gemakkelijk te verkrijgen, de bediening is eenvoudig, maar de reactietijd is lang en de opbrengst is niet hoog.
2. -carbolinon-methode
Deze methode is een van de belangrijkste synthetische methoden van Primidone en de stappen zijn als volgt:
2.1. Synthese van -carbolinon
Allereerst is het noodzakelijk om -carbolinon te synthetiseren, en de synthetische route is als volgt:
(1) Bereid oxaan-2,5-dion (1,3-cyclohexaandion) door condensatiereactie van benzaldehyde en aceton.
(2) Laat cyclohexaandion reageren met azijnzuuranhydride en zwavelzuur om 4-oxo-4-benzoylcyclohexaan-1,3-dion (molecuulformule C13H12O4) te vormen, ook bekend als {{8} }(benzoyl) -4-oxo-1,3-cyclohexaandion of butyrolacton.
(3) Knoevenagel-condensatiereactie van butyrolacton onder katalyse van kaliumcarbonaat, reactie met acetofenon om -benzylideenbutyromelkzuur te vormen, en hydrogeneringsreductie om -benzylideen- -butyromelkzuur te verkrijgen.
(4) Volgens de Claisen-condensatiereactie liet men -benzylideen- -butyromelkzuur en octylacetaat reageren door verhitting om ethyl -(2-octylacetaat)carbazool-5-carboxylaat (4,{ {7}} ethyldifenyl-2,3-carbazoledion-5-carboxylaat).
(5) Ten slotte werd ethyl-(2-octylacetaat)carbazol-5-carboxylaat gehydrolyseerd door basekatalyse om -carbolinon te verkrijgen. Deze stap is een belangrijke stap in de synthese van Primidon in deze methode.
2.2. Synthese van Primidon
De synthese van Primidon kan worden bereikt via de volgende stappen:
(1) Een tussenproduct wordt verkregen door condensatiereactie van -carbolinon en cymenofenon.
(2) Gekatalyseerd door fosforpentachloride om het tussenproduct te laten reageren met 1,3-dioxaan-2,5-dion om een nieuw tussenproduct te verkrijgen.
(3) Ten slotte wordt een katalysator gebruikt om de tweede condensatie te katalyseren om Primidon te genereren.
In de bovenstaande stappen bestaat de eerste stap uit het condenseren van -carbolinon en cymenofenon om een tussenproduct te verkrijgen. Bij deze reactie moet natriumcarbonaat als katalysator worden gebruikt en de reactie wordt uitgevoerd in methanol. Bij deze reactie reageren de carbonylgroepen van -carbolinon en cumenon met natriumcarbonaat om een alcohol te vormen. Deze alcohol bevat twee samengevoegde ringen, de twee -carbolinonringen in het Primidon-molecuul. De alcohol kan als nieuwe reactant blijven deelnemen aan de volgende reactie.
De tweede stap wordt gekatalyseerd door fosforpentachloride, zodat een nieuw tussenproduct wordt gevormd. In de moleculaire structuur van dit tussenproduct wordt een zuurstofatoom gedeeld tussen de -carbolinonring en de cumenongroep, waardoor een ring wordt gevormd. Deze ring is de voorloper van de reactie in stap 3.
De derde stap is de synthese van Primidon. In deze stap wordt natriumhydroxide of kaliumhydroxide gebruikt om een tweede condensatiereactie te katalyseren om Primidon te vormen uit het bovenstaande tussenproduct. Tijdens dit proces ondergaat het tussenproduct een intracyclische condensatiereactie, waardoor de synthese van Primidon wordt voltooid.
Over het algemeen is de -carbolinon-synthesemethode een gebruikelijke synthesemethode van Primidon, die met succes verschillende reacties gebruikt, zoals Claisen-condensatie, Knoevenagel-reactie en intracyclische condensatie om de synthese van Primidon te realiseren.
3. 2-methyl-2-buteenzuur-methylestermethode
Deze methode is gebaseerd op 2-methyl-2-buteenzuurmethylester, bereidt Primidon door reactie en de stappen zijn als volgt:
(1) Verwarm 2-methyl-2-buteenzuurmethylester en ureum in absolute ethanol om Primidon-tussenproduct te genereren.
(2) Voeg natriumhydroxide toe aan het resulterende tussenproduct en voer hydrolyse uit om Primidon te genereren.
3.1. De syntheseroute van 2-methyl-2-buteenzuurmethylester is als volgt:
(1) Reactie van isopreen en mierenzuur om 3-methylfuran-2-carbonzuur te verkrijgen.
(2) Reactie van isopenteen-3-formiaat en trimethylalumina bij hoge temperatuur om functioneel hydroxypyridine (4-hydroxy-2-methylpyridine) te genereren.
(3) Voeg in aanwezigheid van natriumhydroxide dimethylfosfiet (diethylfosfiet) toe om te reageren met functioneel hydroxypyridine onder de katalyse van polyamide om 2-methyl-2-buteenzuurmethylester (ethyl{{3} } methyl-2-butenoaat).
In de bovenstaande stappen bestaat de eerste stap uit het eerst laten reageren van isopreen met mierenzuur om 3-isopenteenformiaat te verkrijgen en vervolgens door twee reductiestappen en zure katalyse om uiteindelijk een functionele pyridineverbinding te verkrijgen. Onder hen zal de reductiestap de geïntroduceerde carboxylgroep omzetten in een alcoholgroep; de zure katalysestap kan de hydroxylgroep op de ring dehydrateren en elimineren terwijl de pyridineverbinding wordt gevormd. De derde stap is dan de belangrijkste stap van het laten reageren van 2-methyl-2-buteenzuurmethylester.
3. 2. Het syntheseproces van Primidon is als volgt:
(1) Methyl-2-methyl-2-butenoaat en benzaldehyde ondergaan een Claisen-condensatiereactie om -benzylideen- -butyrolactaat te genereren.
(2) In aanwezigheid van natriumhydroxide ondergaat -benzylideen- -butyrolactaat een lactoniseringsreactie om 4-benzoyloxy-4-benzylideencyclohexaandion te genereren.
(3) Reageer 4-benzoyloxy-4-benzylideencyclohexaandion en isomentylideenpiperidine in aanwezigheid van fosforpentafluoride om Primidon te genereren.
In de bovenstaande stappen bestaat de eerste stap uit het genereren van -benzylideen- -butyrolactaat door middel van een Claisen-condensatiereactie van 2-methyl-2-buteenzuurmethylester en benzaldehyde. Deze reactie moet worden uitgevoerd in aanwezigheid van natriumhydroxide en het reactieproduct kan verder worden gelactoniseerd.
In de tweede stap ondergaat -benzylideen- -butyrolactaat een lactoniseringsreactie om 4-benzoyloxy-4-benzylideencyclohexaandion te genereren. Deze reactie wordt bereikt door het alcoholmolecuul te elimineren, en een ander effect van natriumhydroxide is het decarboxyleren van het butyromelkzuurgedeelte in -benzylideen- -butyrolactaat. Het eindproduct is 4-benzoyloxy-4-benzylideencyclohexaandion. De structuur bevat de voorlopers van twee carbolinonringen.
In stap 3 reageren de belangrijkste grondstoffen van Primidon: 4-benzoyloxy-4-benzylideencyclohexaandion en isomenthylideenpiperidine door de katalyse van fosforpentafluoride om Primidon te genereren. In dit reactieproces speelt isomengthylideenpiperidine een belangrijke rol bij het bevorderen van de intracyclische condensatiereactie tussen de twee reactanten. Primidon wordt via deze stap gesynthetiseerd.
Over het algemeen is de synthetische methode van 2-methyl-2-buteenzuurmethylester een van de belangrijke synthetische methoden van Primidon. De methode realiseert de synthese van Primidon door verschillende reacties zoals Claisen-condensatie, lactonisatiereactie en fosforpentafluoride-katalyse. De grondstoffen die nodig zijn voor de methode zijn gemakkelijk te verkrijgen en eenvoudig te bedienen, en het is een van de belangrijke methoden voor de grootschalige industriële productie van Primidone.
4. Zuurgekatalyseerde methode:
De methode is om zure katalyse uit te voeren in -carbolinon en azijnzuur om Primidon te verkrijgen. Ga als volgt verder:
(1) Voeg -carbolinon toe aan azijnzuur, voeg zure katalysator toe en roer tot het volledig is opgelost.
(2) Voeg natriumcarbonaat toe aan het reactiesysteem en blijf roeren.
(3) Het reactiesysteem werd gescheiden, de vaste stof werd gefiltreerd en primidonkristallen werden geëxtraheerd met ether.
Deze methode is eenvoudig te bedienen en vereist geen hydrolyse van natriumhydroxide, maar de opbrengst is laag en is niet geschikt voor productie op grote schaal.
De specifieke stappen van de Primidon-zuurgekatalyseerde methode zijn als volgt:
De eerste stap: methyl-2-fenyl-2-butenoaat bereiden.
De syntheseroute van 2-fenyl-2-buteenzuurmethylester is als volgt:
(1) Transpentadieenzuur en vinylmethylether ondergaan een Claisen-condensatiereactie om 2-methyl-2-buteenzuurmethylester te genereren.
(2) In aanwezigheid van natriumhydroxide ondergaan 2-methyl-2-buteenzuurmethylester en benzaldehyde een Claisen-condensatiereactie om 2-fenyl-2-buteenzuurmethylester te genereren.
De Claisen-condensatiereactie is een klasse van reacties die twee moleculen met elkaar verbinden die actieve methyleengroepen bevatten door de vorming van koolstof-koolstofbindingen. Deze reactie is een van de belangrijkste stappen in de synthese van Primidon.
De tweede stap: synthese van Primidon.
De synthese van Primidon vereist twee door zuur gekatalyseerde reacties. Specifieke stappen zijn als volgt:
(1) Ten eerste, in een omgeving die een katalysator bevat (zoals tetrahydrofuran of ethanol), worden 2-fenyl-2-buteenzuurmethylester en benzaldehyde onderworpen aan een door zuur gekatalyseerde reactie om {{4} }(4-benzoyloxybenzyl)-2-buteenzuurmethylester. Deze reactie resulteert in een door zuur gekatalyseerde condensatie van de carbonylgroep van benzaldehyde met de hydroxylgroep van methyl-2-fenyl-2-butenoaat om de 4-benzoyloxybenzylalcoholgroep te vormen.
(2) Voer in aanwezigheid van dezelfde katalysator een door zuur gekatalyseerde reactie uit tussen het reactieproduct van de vorige stap en dimethylformamide om Primidon te verkrijgen. Deze reactie zorgt ervoor dat het 4-benzoyloxybenzylalcoholgedeelte in het reactieproduct van de vorige stap wordt gecombineerd met diformamide om een structuur van twee -carbolinonringen te vormen.
Het reactiemechanisme van de door Primidonzuur gekatalyseerde methode is als volgt:
Eerst ondergaan 2-fenyl-2-buteenzuurmethylester en benzaldehyde een zuurgekatalyseerde Claisen-condensatiereactie om 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-buteenzuurmethyl te genereren ester. Tijdens de reactie vormen het carbonylgedeelte van benzaldehyde en het hydroxylgedeelte van 2-fenyl-2-buteenzuurmethylester een adduct in de vijfring en genereren tegelijkertijd 1,{{10 }}uitdrogingsproduct, dwz ketol.
Vervolgens reageren 2-(4-benzoyloxybenzyl)-2-buteenzuurmethylester en diformamide onder zure katalyse om Primidon te vormen. Concrete reactiestappen zijn als volgt:
(1) Het waterstofatoom van de ketonalcohol vormt een waterstofbinding met de OH^- in de katalysator (zoals tetrahydrofuran of ethanol), zodat de carbonylgroep en andere delen naar buiten worden overgebracht, waardoor het een goede vertrekkende groep wordt.
(2) Op deze basis wordt de ketonalcohol gecondenseerd om een tweeledige ring te vormen, waarna een nucleofiele additiereactie plaatsvindt om de voorloper van Primidon 3-(4-benzoyloxybenzyl){{4} te produceren }hydroxy-2,5 - dimethyl- -carbolinon.
(3) In de laatste stap vindt de ringdehydratatiereactie opnieuw plaats in het voorlopermolecuul van Primidon om het eindproduct Primidon te genereren.
Over het algemeen worden bij de zuurgekatalyseerde synthese van primidon twee Claisen-condensaties achter elkaar uitgevoerd, waarbij benzaldehyde en methyl-2-fenyl-2-butenoaat worden gecombineerd om de moleculaire voorloper van primidon te vormen. Dit proces vereist zure katalyse om de reactie te bevorderen. Via deze methode kan Primidon efficiënt en eenvoudig worden verkregen en is het een veelgebruikte synthetische methode.
Kortom, de belangrijkste methoden voor het synthetiseren van Primidon zijn de -carbolinonmethode, de 2-methyl-2-buteenzuur-methylestermethode, de zuurgekatalyseerde methode, enz., waarvan de -carbolinonmethode de belangrijkste en meest gebruikelijke is. gebruikt. Met de ontwikkeling van technologie onderzoeken en verbeteren onderzoekers voortdurend de synthesemethode van Primidone om de opbrengst te verhogen, de kosten te verlagen en betere medicijnopties voor klinische behandeling te bieden.