Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. is een van de meest ervaren fabrikanten en leveranciers van abaloparatide-tabletten in China. Welkom bij groothandel bulk abaloparatide-tablet van hoge kwaliteit die hier in onze fabriek te koop is. Goede service en een redelijke prijs zijn beschikbaar.
DeAbaloparatide-tabletis een medicijn op basis van synthetische peptiden-, dat werkt als een stof die vergelijkbaar is met het parathyroïdhormoon-gerelateerde eiwit (PTHrP), en wordt gebruikt om osteoporose te behandelen. Het mechanisme ervan omvat het selectief activeren van de osteogene route van de parathyroïdhormoon 1-receptor (PTH1R), waardoor de botvorming wordt bevorderd, de botdichtheid en -sterkte wordt verhoogd en het risico op fracturen wordt verminderd. Dit medicijn is geschikt voor post-vrouwen in de menopauze en mannelijke patiënten met een hoog-risico op fracturen en osteoporose. Het wordt eenmaal per dag oraal ingenomen. Vergeleken met traditionele injectievormen (zoals de subcutane injectie van Abaloparatide) verbeteren de tabletten het gemak van medicatietoediening. Vaak voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid, misselijkheid, hartkloppingen en hypercalciëmie, en controle van de calciumspiegels in het bloed is vereist. Contra-indicaties zijn onder meer botmaligniteiten, abnormale bijschildklierfunctie en allergieën voor de ingrediënten.
|
|
|
Abaloparatide COA
Basisinformatie en ontwikkelingsachtergrond van het medicijn
Het is een polypeptide van 34-amino-zuren dat kunstmatig is gesynthetiseerd en behoort tot de analoog van het parathyroïdhormoon-gerelateerde eiwit (PTHrP). Het activeert selectief de parathyroïdhormoon type 1-receptor (PTH1R) om het botmetabolisme te reguleren en de botvorming te bevorderen, en wordt voornamelijk gebruikt voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose.
Dit medicijn werd aanvankelijk ontwikkeld door de Franse Ipsen Pharmaceutical Company en voor ontwikkeling in licentie gegeven aan de Amerikaanse Radius Health Biopharmaceutical Company. Het werd op 28 april 2017 goedgekeurd voor marketing door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en wordt verkocht onder de handelsnaam Tymlos.
Productieproces en kerntechnologie
Peptidesynthesemethode
Bij de bereiding ervan wordt hoofdzakelijk gebruik gemaakt van de vaste-fasefragmentcondensatiemethode of de sequentiële synthesemethode. De vaste-fase-fragmentcondensatiemethode vereist het verbinden van de peptideharsfragmenten, maar brengt de problemen met zich mee van een complex proces en hoge kosten. De sequentiële synthesemethode gebruikt aminohars als drager, waarbij de beschermde aminozuren van het C--uiteinde naar het N--uiteinde één voor één worden gekoppeld, en uiteindelijk wordt abaloparatide-hars verkregen. Deze methode maakt gebruik van Boc- en Fmoc-beschermende groepen en het proces is eenvoudig, met een totale opbrengst van meer dan 50% en een zuiverheid van meer dan 98%.
Belangrijke processtappen
Koppelingsreactie:De beschermde aminozuren worden gekoppeld aan de hars of peptidehars via condenserende reagentia (zoals DIC, DCC) en activerende reagentia (zoals HOBt, HOAt). De molaire verhouding bedraagt bij voorkeur 1,2-6:1, en de reactietijd bedraagt 60-300 minuten.
Ontscherming:De N--terminale Fmoc-beschermende groep wordt verwijderd met behulp van een mengsel van piperidine/DMF, in een tijd van 10-60 minuten.
Acidolyse en zuivering:De hars wordt geacidolyseerd met behulp van een gemengde acidolyse-oplossing zoals trifluorazijnzuur (TFA), en vervolgens gezuiverd door middel van hoge- vloeistofchromatografie (HPLC), waardoor uiteindelijk een hoge- zuiverheid wordt verkregen.
Kwaliteitscontrole
Tijdens het productieproces moet het gehalte aan onzuiverheden strikt worden gecontroleerd. De totale onzuiverheid moet minder dan 2,0% zijn en de enkele onzuiverheid moet minder dan 0,15% zijn. Na zuivering moet het product een azijnzuurzoutvervanging ondergaan en worden verkregen door middel van vriesdrogen- om het eindproduct te verkrijgen.
Uitdagingen bij de ontwikkeling en productie van formuleringen
Ontwikkeling van tablets
De oorspronkelijke formulering ervan is een subcutane injectie. Bij de ontwikkeling van tablets moeten problemen worden aangepakt zoals de stabiliteit van het peptide in het maagdarmkanaal, de biologische beschikbaarheid en het first-pass-effect. Momenteel omvat de onderzoeksfocus:
Stabilisator screening:Door suikers (zoals mannitol), aminozuren of polymeren (zoals hydroxypropylmethylcellulose) toe te voegen, kan de stabiliteit van het peptide worden verbeterd.
Optimalisatie van het formuleringsproces:Het gebruik van droge granulatie, vriesdrogen- enz. kan de desintegratieprestaties en de oplosbaarheid van de tabletten verbeteren.
Coatingtechnologie:Door filmcoating kan de afgiftesnelheid van het medicijn worden gecontroleerd, waardoor gastro-intestinale irritatie wordt verminderd.
Productieapparatuur en omstandigheden
Syntheseapparatuur:Er zijn grootschalige-instrumenten voor peptidesynthese, geïmporteerde HPLC-analyse en voorbereidingsapparatuur vereist.
Schoon laboratorium:Een schoon laboratorium dat voldoet aan de GMP-normen om de aseptische productieomgeving te garanderen.
Opslag bij lage- temperatuur:Grondstoffen moeten worden gevriesdroog-bij -20 graden en op een donkere plaats worden bewaard om bederf te voorkomen.
Formulering innovatie
Naast tabletten worden er nieuwe formuleringen ontwikkeld, zoals pleisters voor transdermaal gebruik en langwerkende{0}}injectables ervan, om de therapietrouw en de werkzaamheid van de behandeling door de patiënt verder te verbeteren.
Combinatie therapie
Gecombineerd gebruik met anti{0}}resorptieve geneesmiddelen (zoals bisfosfonaten en denosumab) kan tegelijkertijd de botresorptie remmen en de botvorming bevorderen, wat een nieuwe strategie voor de behandeling van osteoporose oplevert.
Indicatie uitbreiding
Naast post-menopauzale osteoporose wordt het potentieel ervan bij mannelijke osteoporose, door glucocorticoïden-geïnduceerde osteoporose, enz. onderzocht.
Moleculaire structuur en chemische eigenschappen
Het is een polypeptide bestaande uit 34 aminozuren, met de molecuulformule C₁₇₄H₃₀₀N₅₆O₄₉ en een molecuulgewicht van ongeveer 3960,59 g/mol. De aminozuursequentie komt sterk overeen met die van het natuurlijke parathyroïdhormoon-gerelateerde eiwit (PTHrP), maar door de optimalisatie van belangrijke regio's is de selectiviteit ervan voor de PTH1-receptor (PTHR1) aanzienlijk verbeterd. Dit selectieve activeringsmechanisme kan de signaalroute van het botmetabolisme nauwkeuriger reguleren en de bijwerkingen op niet--botweefsels verminderen.
Fysische en chemische eigenschappen
Uiterlijk en oplosbaarheid
Uiterlijk: wit tot gebroken-wit vast poeder
Oplosbaarheid:
Oplosbaarheid in water Groter dan of gelijk aan 100 mg/ml (25,25 mM)
De oplosbaarheid in dimethylsulfoxide (DMSO) is 25 mg/ml (vereist ultrasone hulp voor oplossing)
Stabiliteit en opslagomstandigheden
Het moet worden gevriesdroog-bij -20 graden en op een donkere plaats worden bewaard om bederf te voorkomen.
Hygroscopiciteit: DMSO kan de oplosbaarheid beïnvloeden en het wordt aanbevolen om een vers geopend oplosmiddel te gebruiken.
Farmacologisch mechanisme
Activering van Gs/cAMP-signaleringsroute
NaAbaloparatide-tabletbindt aan PTHR1, bevordert het de vorming van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) door het Gs-eiwit te activeren, waardoor de proliferatie, differentiatie en botmatrixmineralisatie van osteoblasten wordt gereguleerd. Dit proces manifesteert zich in dierproeven als een toename van de trabeculaire botdikte en versterking van de corticale botstructuur.
Verbetering van de rekrutering van -arrestanten
Dit medicijn bevordert ook de rekrutering van -arrestine-eiwitten, waardoor het bijdraagt aan de desensibilisatie van de receptor en de intracellulaire signaalregulatie, waardoor een dubbel regulerend mechanisme ontstaat. Deze eigenschap maakt het mogelijk om bij lage doses een efficiënte stimulatie van de botvorming te bereiken, terwijl het risico op hypercalciëmie wordt verminderd.
Regulering van de balans van het botmetabolisme
Vergeleken met Teriparatide heeft het een zwakker stimulerend effect op de botresorptie en kan het de botvorming nauwkeuriger bevorderen, waardoor de botdichtheid toeneemt en de schade aan de botmicrostructuur wordt verminderd.
Klinische toepassingseigenschappen
Indicaties en gebruik
Het is goedgekeurd voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose, vooral bij patiënten met een hoog risico op fracturen of bij patiënten bij wie andere therapieën niet effectief zijn.
De aanbevolen dosis van de subcutane injectieformulering (Tymlos®) is 80 µg/dag, en het is noodzakelijk om het doseringsschema strikt te volgen om de werkzaamheid te behouden.
De ontwikkeling van tabletten moet problemen oplossen zoals de stabiliteit van het peptide in het maag-darmkanaal, de biologische beschikbaarheid en het first-pass-effect. Het bevindt zich momenteel in de onderzoeksfase.
Veiligheid en bijwerkingen
Cardiovasculaire veiligheid: Klinische onderzoeken hebben dat bevestigdAbaloparatide-tabletverhoogt het risico op ernstige cardiovasculaire bijwerkingen (MACE) of hartfalen niet, maar kan een voorbijgaande versnelling van de hartslag en een lichte verlaging van de bloeddruk veroorzaken.
Bottumorrisico: Uit dierproeven blijkt dat langdurig gebruik van hoge doses (groter dan of gelijk aan 10 µg/kg/dag) de incidentie van osteosarcoom kan verhogen, maar de relevantie voor de mens is nog niet duidelijk.
Vaak voorkomende bijwerkingen: roodheid op de injectieplaats (12%), hoofdpijn (8%), misselijkheid (5%), meestal mild en omkeerbaar.
Geneesmiddelinteracties
Opeenvolgend gebruik van bisfosfonaten (zoals alendronaat) kan de werkzaamheid verlengen en het risico op fracturen verminderen.
Vermijd gelijktijdig gebruik met anti-osteoclastische geneesmiddelen (zoals denosumab), omdat deze het stimulerende effect op de botvorming kunnen verzwakken.
Uitdagingen in onderzoek en productie
Complexiteit van het syntheseproces
De vaste-fasefragmentkoppelingsmethode vereist het verbinden van meerdere peptideharsfragmenten, maar het vriesdroog-proces en het gebruik van dure harsen (zoals 2-CTC-hars) resulteren in hoge kosten.
De één--synthesemethode kan de totale opbrengst verhogen tot meer dan 50% en de zuiverheid tot 98% door de beschermende groepen en koppelingsreagentia te optimaliseren, maar de processtappen zijn omslachtig.
Vereisten voor formuleringsoptimalisatie
De huidige injectieformulering heeft problemen zoals ongemak bij gebruik en lage therapietrouw door de patiënt. De ontwikkeling van tablets moet de volgende problemen oplossen:
Screening van stabilisatoren: Voeg suikers (zoals mannitol), aminozuren of polymeren (zoals hydroxypropylmethylcellulose) toe om de stabiliteit van het peptide te verbeteren.
Optimalisatie van het formuleringsproces: Gebruik droge granulatie, vries-drogen, enz. om de desintegratieprestaties en de oplosbaarheid van de tabletten te verbeteren.
Coatingtechnologie: Gebruik filmcoating om de afgiftesnelheid van het medicijn te controleren en gastro-intestinale irritatie te verminderen. Aloparatide heeft een gedifferentieerd concurrentievoordeel vanwege de hogere botsyntheseactiviteit en de lagere incidentie van hypercalciëmie.
Mogelijke toepassing van het product bij de preventie en behandeling van kanker-gerelateerd botverlies
Op dit moment heeft de toepassing ervan op dit gebied nog steeds veel beperkingen: ten eerste is er een gebrek aan gegevens van grootschalige, multicentrische fase III-klinische onderzoeken, wat resulteert in onvoldoende wetenschappelijk bewijs-gebaseerd medisch bewijs voor de werkzaamheid en veiligheid van het medicijn; ten tweede is het gecombineerde medicatieregime met anti-tumormedicijnen nog niet opgehelderd, en moet het mechanisme van de interactie tussen geneesmiddelen-geneesmiddel verder worden opgehelderd; ten derde zijn de verschillen in toepasbaarheid tussen patiënten met verschillende soorten tumoren, zoals hematologische systeemtumoren en longkanker, niet gedefinieerd.
Toekomstige onderzoeksrichtingen moeten zich op drie aspecten concentreren: het uitvoeren van grote-klinische proefproeven om de werkzaamheid van het medicijn bij verschillende tumortypen te verifiëren; het onderzoeken van sequentiële therapieregimes van "botvorming-bevorderende medicijnen + antiresorptieve medicijnen"; het ontwikkelen van geïndividualiseerde medicatiestrategieën en het formuleren van nauwkeurige behandelplannen op basis van de tumorstadia van de patiënt en indicatoren van het botmetabolisme.
Veelgestelde vragen
Waar wordt het voor gebruikt?
+
-
Abaloparatide-injectie wordt gebruikt voor de behandeling van osteoporose (aandoening waarbij de botten dun en zwak worden en gemakkelijk breken) bij vrouwen die de menopauze hebben ondergaan ('verandering in het leven', einde van de menstruatie) en die een hoog risico lopen op fracturen (gebroken botten) (een voorgeschiedenis van fracturen als gevolg van osteoporose of meerdere risicofactoren).
Hoe lang kun je het verdragen?
+
-
U zult waarschijnlijk doorgaan met het innemen van de medicatie zolang het uw osteoporose helpt en u geen bijwerkingen ondervindt. Maar het langste dat je met Tymlos kunt doen istot 2 jaar. Het is niet bekend of het medicijn veilig is of goed werkt bij mensen die het langer dan twee jaar gebruiken, omdat het niet is onderzocht.
Wat zijn de risico's als u het gebruikt?
+
-
Bijwerkingen die verband houden met het gebruik ervan kunnen het volgende omvatten, maar zijn niet beperkt tot:hypercalciurie, duizeligheid, misselijkheid, hoofdpijn, hartkloppingen, vermoeidheid, pijn in de bovenbuik, duizeligheid.
Is het beter dan teriparatide?
+
-
Het product, een nieuw synthetisch analoog van menselijk parathyroïdhormoon-gerelateerd peptide,lijkt een betere werkzaamheid en veiligheid te hebben dan teriparatide, dat hetzelfde werkingsmechanisme heeft.
Populaire tags: abaloparatide tablet, leveranciers, fabrikanten, fabriek, groothandel, kopen, prijs, bulk, te koop