5-azacytidine, ook bekend als azacytidine, is een kunstmatig gesynthetiseerde cytidine -analoog met een chemische structuur vergelijkbaar met natuurlijk cytidine, maar met sterkere biologische activiteit. De chemische formule is C8H12N4O5, CAS 320-67-2, met een molecuulgewicht van 244,21. Meestal een wit of bijna wit kristallijn poeder, geurloos en smakeloos. De oplosbaarheid ervan is lager in water, maar hoger in organische oplosmiddelen zoals ethanol en methanol. Onstabiel onder hoge temperatuur en vochtigheidsomstandigheden, vatbaar voor ontleding of achteruitgang. Het heeft meerdere biologische activiteiten en brede toepassingsperspectieven. Het kan worden gebruikt als een anti-kanker medicijn, epigenetisch onderzoekstool, immuunmodulator, antiviraal medicijn, neuroprotectief middel en anti-verouderingsgeneesmiddel. In de toekomst, met de continue vooruitgang en ontwikkeling van wetenschap en technologie, zal meer nieuw gebruik van 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H)-één worden ontdekt en toegepast in de praktische productie, die bijdragen leveren aan de verbetering van de menselijke gezondheid en kwaliteit van leven.
|
|
|
|
Chemische formule |
C8H12N4O5 |
|
Exacte massa |
244 |
|
Molecuulgewicht |
244 |
|
m/z |
244 (100.0%), 245 (8.7%), 245 (1.1%), 246 (1.0%) |
|
Elementaire analyse |
C, 39.35; H, 4.95; N, 22.94; O, 32.76 |
5-azacytidine, ook bekend als 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H) -One, is een verbinding met een breed scala aan biologische activiteiten en verschillende toepassingen.
1. Als een anti-kanker medicijn
Het is een effectief anti-kanker medicijn dat voornamelijk wordt gebruikt om hematologische maligniteiten zoals het myelodysplastisch syndroom (MDS) te behandelen. Het kan de activiteit van DNA -methyltransferase remmen, het algehele methyleringsniveau van het genoom verminderen, tumorsuppressorgegens activeren en de proliferatie en verspreiding van tumorcellen remmen. Bovendien kan het ook tumorcelapoptose induceren, de immuunfunctie van het lichaam verbeteren en de effectiviteit van de behandeling verbeteren.
2. als een epigenetisch onderzoekstool
Het is een belangrijk epigenetisch onderzoekstool dat kan worden gebruikt om biologische processen te bestuderen, zoals genexpressieregulatie, celdifferentiatie en embryonale ontwikkeling. Het kan specifiek de activiteit van DNA -methyltransferase remmen, waardoor de methyleringsstatus van het genoom wordt beïnvloed en het methyleringsmechanisme in biologische processen wordt onthuld.
3. Als een immuunmodulator
Het heeft ook een immuunregulerend effect, dat de immuunfunctie van het lichaam kan verbeteren en de weerstand van het lichaam kan verbeteren. Het kan immuuncellen zoals T -lymfocyten en NK -cellen activeren, de proliferatie en differentiatie van immuuncellen bevorderen en het dodingseffect van immuuncellen verbeteren. Bovendien kan het ook de productie van immunosuppressieve factoren zoals IL-10 en TGF-wachten remmen om de immunosuppressieve toestand te verlichten en de immuunfunctie van het lichaam te verbeteren.
4. Als een antiviraal medicijn
Het heeft ook antivirale effecten en kan de replicatie en verspreiding van virussen remmen. Het kan het synthese- en replicatieproces van virale DNA verstoren, waardoor de proliferatie en verspreiding van het virus wordt voorkomen. Bovendien kan het ook de antivirale immuunrespons van het lichaam activeren en het antivirale vermogen van het lichaam verbeteren.
5. Als een neuroprotectief middel
Het heeft ook neuroprotectieve effecten, die de schade en de dood van zenuwcellen kunnen verminderen. Het kan het proces van neuronale apoptose en necrose belemmeren, neuronen beschermen tegen de effecten van letselfactoren zoals ischemie, hypoxie en ontsteking. Bovendien kan het het regeneratie- en herstelproces van zenuwcellen bevorderen, het herstel van de neurale functie versnellen.
6. Als een anti-verouderingsgeneesmiddel
Het heeft ook anti-verouderingseffecten en kan het verouderingsproces van het lichaam vertragen. Het kan het algehele methyleringsniveau van het genoom verminderen, de expressie van langlevengenen en anti-verouderingsgenen activeren en het antioxidantcapaciteit en het metabolische niveau van het lichaam verbeteren. Bovendien kan het celautofagie en apoptose -processen bevorderen, verouderende cellen en afvalstoffen in het lichaam elimineren en stabiliteit en balans in de lichaamsomgeving behouden.
7. Als onderzoekstool op het gebied van regeneratieve geneeskunde
Het heeft ook potentiële toepassingswaarde op het gebied van regeneratieve geneeskunde. Het kan het proliferatie- en differentiatiepotentieel van stamcellen activeren, weefselregeneratie- en reparatieprocessen bevorderen. Bij de behandeling van hart- en vaatziekten kan het bijvoorbeeld de proliferatie en differentiatie van myocardiale stamcellen in myocardiale cellen of vasculaire endotheelcellen induceren om de weefselstructuur van de beschadigde plaats te herstellen; In termen van herstel van zenuwletsel kan activering van neurale stamcellen ook het regeneratie- en reparatieproces van zenuwweefsel bevorderen.
De volgende zijn de gedetailleerde stappen en overeenkomstige chemische vergelijkingen van een methode voor het bereiden van 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H) -on of zijn zouten, oplosmiddelcomplexen, hydraten of polymorfe vormen:
Stap 1: Synthetiseren5-azacytidine
Ten eerste wordt methylsilyled 5-azacytosine gecombineerd met de beschermde-D-furan ribose reageert in aanwezigheid van metaal lewiszuren zoals aluminiumchloride, ijzerchloride, zinkchloride, enz. Lewis Acid.
De chemische vergelijking is als volgt:
(Ch3)3Zonde4 + Rx + r'- x '→ (ch3)3Zonde4 (R, R') + 2X'
Onder hen is (CH3) 3SIN4 methylsilyled 5-azacytosine, en Rx en R '- X' vertegenwoordigen respectievelijk beschermde- de twee beschermende groepen van D-Furan Ribose, X 'vertegenwoordigt halogeenionen (zoals chloride-ionen, bromine-ionen, enz.). (CH3) 3SI-N4 (R, R ') vertegenwoordigt de beschermde 54-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H) -on.
Stap 2: Onbeschikking
Vervolgens worden deprotectiereacties uitgevoerd met behulp van geschikte zuren of basen (zoals zoutzuur, zwavelzuur, natriumhydroxide, enz.) Om beschermde 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H) -on in 5-azacytidine om te zetten. Deze stap wordt meestal uitgevoerd in organische oplosmiddelen (zoals ethanol, methanol, enz.) Of water. De specifieke reactieomstandigheden kunnen enigszins variëren, afhankelijk van het type zuur of de gekozen basis.
De chemische vergelijking is als volgt:
(Ch3)3Zonde4(R, R ') + H2O/OH-→ n4 (r, r ') + (ch3)3SioH/OH- (CH3)3Si
Onder hen vertegenwoordigt N4 (R, R ') 5 -Azacytidine, en (CH3) 3SIOH/OH - (CH3) 3SI vertegenwoordigt de gegenereerde bijproducten.
Stap 3: Zuivering
Ten slotte, door middel van geschikte zuiveringsmethoden zoals chromatografie, herkristallisatie, enz., 4-amino-1- (-d-ribofuranosyl) -1,3,5-triazin-2 (1H) -on wordt gezuiverd om 5-azacytidine of zijn zouten, oplosmiddelcomplexen, hydraten, of polymorfe vormen te verkrijgen die in wezen zijn van metalen ingevoegde ingevoegde ingevoegden. De specifieke zuiveringsmethode kan enigszins variëren, afhankelijk van het geselecteerde oplosmiddel en de bedrijfsomstandigheden.
De chemische vergelijking is als volgt:
N4 (R, R') + H2O/oplosmiddel → n4 · H2O/oplosmiddel
Onder hen vertegenwoordigt N4 · H2O/oplosmiddel pure 5-azacytidinehydraat of oplosmiddelcomplex.
Bovenstaande zijn de gedetailleerde stappen en overeenkomstige chemische vergelijkingen van een methode voor het bereiden van 5-azacytidine of zijn zouten, solvaten, hydraten of polykristallijne vormen. Opgemerkt moet worden dat de specifieke bedrijfsomstandigheden en oplosmiddelen kunnen variëren, afhankelijk van de werkelijke experimentele omstandigheden. Het wordt aanbevolen om gedetailleerd literatuuronderzoek uit te voeren en experimentele omstandigheden vóór het experiment te optimaliseren.
Fysische en chemische eigenschappen
Uiterlijk en vorm
5-azacytidine is een wit tot gebroken witte kristallijn poeder met een duidelijke kristalstructuur. De zuiverheid ervan moet meestal meer dan 98% bereiken om te voldoen aan de vereisten van onderzoek en klinische toepassingen. Sommige leveranciers bieden producten een zuiverheid die nog hoger is dan 99,79%. Deze verbinding is stabiel in droge toestand, maar moet herhaald bevriezing en ontdooien voorkomen om afbraak te voorkomen.
Oplosbaarheid en pH
Oplosbaarheid:5-azacytidine is gemakkelijk oplosbaar in dimethylsulfoxide (DMSO), met een oplosbaarheid van maximaal 25 mg/ml; Het is enigszins oplosbaar in water (ongeveer 10 mg/ml) en heeft een lage oplosbaarheid in organische oplosmiddelen zoals ethanol. Dit kenmerk beperkt de toepassing ervan in bepaalde oplosmiddelsystemen, maar kan worden verbeterd door formuleringsoptimalisatie (zoals het gebruik van een dmso/water gemengd oplosmiddel).
Ph:De voorspelde zuurdissociatieconstante (PKA) van zijn waterige oplossing is 13,46, wat aangeeft dat deze bestaat in een anionische vorm onder fysiologische pH -omstandigheden (pH 7,4), die de interactie met biologische macromoleculen kunnen beïnvloeden.
Thermodynamische eigenschappen
Smeltpunt en ontledingstemperatuur: het smeltpuntbereik is 226-232 graden en de ontledingstemperatuur ligt dicht bij het smeltpunt, wat suggereert dat het gevoelig is voor afbraak bij hoge temperaturen. Daarom moeten opslag en transport strikt worden geregeld bij temperaturen onder -20 graden.
Kookpunt en dampdruk: het geschatte kookpunt is 387,12 graden en de dampdruk is extreem laag (25 graden is ongeveer 1,57 × 10⁻³⁴ mmHg), wat aangeeft dat de volatiliteit ervan te verwaarlozen kan zijn, waardoor het geschikt is voor langdurige opslag.
Biochemische eigenschappen
Werkingsmechanisme
DNA -methyleringsremming:5-azacytidine, als een cytidine-nucleoside-analoog, kan in de DNA-keten opnemen en een covalent complex vormen met DNA-methyltransferase (DNMT), wat leidt tot onomkeerbare inactivering van het enzym. Dit proces keert de abnormale methylering van tumorsuppressorgenen om en herstelt hun expressie, waardoor de proliferatie van tumorcellen wordt geremd.
RNA -syntheseremming:Deze verbinding kan ook worden opgenomen in RNA, interfereren met ribosoomfunctie en het remmen van eiwitsynthese. Dit dubbele mechanisme maakt het zeer effectief bij het doden van snel delen van tumorcellen.
Celcyclusspecificiteit
5-azacytidine werkt voornamelijk op de S-fase (DNA-synthesefase) van de celcyclus, waardoor apoptose wordt geïnduceerd door DNA-replicatie en transcriptieprocessen te blokkeren. De half-maximale remmende concentratie (IC50) varieert afhankelijk van het celtype, bijvoorbeeld de IC50 voor L1210 leukemiecellen is 0,019 ug/ml, terwijl voor sommige vaste tumorcellijnen (zoals Panc-1 pancreaskankercellen) kan worden bereikt, de IC50 kan bereiken dat de ICS-efficacy kan worden beïnvloed door celtype en micro-ineenstaat.
Autofagie -inductie
Studies hebben aangetoond dat 5-azacytidine de autofagy route kan activeren, door intracellulaire verkeerd gevouwen eiwitten en beschadigde organellen af te breken, waardoor het anti-tumoreffect wordt verbeterd. Deze eigenschap heeft een potentiële toepassingswaarde in combinatietherapie, bijvoorbeeld bij gebruik in combinatie met autofagie -remmers, kan het het dodingseffect op tumorcellen verbeteren.
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie en verdeling
De orale biologische beschikbaarheid van 5-azacytidine is extreem laag. Het wordt meestal toegediend door subcutane injectie of intraveneuze injectie. Na toediening verdeelt het snel naar alle weefsels in het hele lichaam, met hogere concentraties in de lever, nieren en beenmerg, wat consistent is met het distributiepatroon bij anti-tumor-doelen.
Metabolisme en uitscheiding
Deze verbinding wordt voornamelijk gemetaboliseerd in het lichaam door deaminatie tot inactieve producten, met een halfwaardetijd van ongeveer 3-4 uur. De metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden door urine en een kleine hoeveelheid wordt uitgescheiden door ontlasting. Patiënten met nierinsufficiëntie moeten de dosis aanpassen om de accumulatie van toxiciteit te voorkomen.
Veiligheid en toxiciteit Acute toxiciteit
Acute toxiciteit
Dierstudies hebben aangetoond dat de mediane dodelijke dosis (LD50) van 5-azacytidine 572,3 mg/kg (orale toediening bij muizen) is, wat aangeeft dat deze een zekere mate van toxiciteit heeft. In klinische toepassingen moet de dosering strikt worden gecontroleerd om overmatig gebruik te voorkomen.
Chronische toxiciteit
Langdurig gebruik kan leiden tot bijwerkingen zoals beenmergonderdrukking en lever- en nierdisfunctie. Bovendien wordt het geclassificeerd als een groep 2A carcinogeen (mogelijk carcinogeen voor mensen) en moet het worden gebruikt onder nauwe monitoring.
Speciale risico's
5-azacytidineis teratogeen en gecontra -indiceerd bij zwangere vrouwen. Bij het hanteren moeten beschermende kleding, handschoenen en bril worden gedragen om inademing van stof of huidcontact te voorkomen.
Populaire tags: 5-azacytidine CAS 320-67-2, leveranciers, fabrikanten, fabriek, groothandel, kopen, prijs, bulk, te koop