Imatinib CAS 152459-95-5

De synthese van gleevec begint gewoonlijk met specifieke uitgangsmaterialen, doorloopt de synthese en transformatie van meerdere tussenproducten en verkrijgt uiteindelijk het doelproduct. Het volgende is een korte beschrijving van een typische syntheseroute en de belangrijkste stappen ervan:

De synthesemethode maakt gebruik van 4-hydroxymethyl-N-[4-methyl-3-aminofenyl]benzamide als grondstof en cyanamidetoevoeging om tussenproduct 4-hydroxymethyl-N-(3-guanidino-4-methylfenyl)benzamide (II) te verkrijgen. Tussenproduct (II) wordt gecondenseerd met 3-(3-dimethylaminopropynyl)pyridine om tussenproduct 4-hydroxymethyl-N-[4-methyl-3-[4-(3-pyridine)-2-pyrimidine]amino]fenyl]benzamide (III) te verkrijgen. Tussenproduct (III) reageert met gesubstitueerd benzeensulfonylchloride om tussenproduct 4-[gesubstitueerd benzeensulfonylmethyl]-N-[4-methyl-3-[4-(3-pyridine)-2-pyrimidine]amino]fenyl]benzamide te verkrijgen. Tenslotte reageert tussenproduct (IV) met methylpiperazine om Gleevec (V) te verkrijgen. Deze route heeft een eenvoudig proces, milde omstandigheden, hoge productzuiverheid, hoge opbrengst, lage kosten en is bevorderlijk voor industriële productie

Gedetailleerde stappen en chemische vergelijkingen voor de synthese van Gleevec

Dit product is een derivaat van fenylalanine en behoort tot een nieuwe tyrosinekinaseremmer. Ongeveer 95% van de patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) is pH-chromosoompositief, wat betekent dat het oncogen ABL op chromosoom 9 ectopisch is ten opzichte van een segment van het oncogen op chromosoom 22 dat het breekpuntclustergebied (BCR) wordt genoemd. De twee genen recombineren om het fusie-eiwit p-210 te produceren, dat een hogere tyrosinekinase-activiteit heeft vergeleken met het normale C-ABL-eiwit p-150 en de proliferatie van leukocyten kan stimuleren, wat kan leiden tot leukemie. Dit product remt sterk de activiteit van ABL-tyrosinekinase, zowel in vitro als in vivo, waardoor het specifiek de expressie van ABL en de proliferatie van BCR-ABL-cellen onderdrukt, waardoor het geschikt is voor de behandeling van CML. Bovendien kan dit product ook de tyrosinekinasen van van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF) en stamcelfactor (SCF)-receptoren remmen, en kan het de biochemische reacties remmen die worden gemedieerd door PDGF en SCF, maar heeft het geen invloed op de signaaltransductie van andere stimulerende factoren zoals epidermale groeifactor.

CYP3A4-remmer: Na inname van een enkele dosis ketoconazol (CYP3A4-remmer) bij gezonde proefpersonen nam de blootstelling aan Gleevec significant toe (de gemiddelde maximale plasmaconcentratie (Cmax) en het gebied onder de Gleevec-curve (AUC) namen toe met respectievelijk 26% en 40%)). Er is geen ervaring met gelijktijdige toediening met andere CYP3A4-remmers zoals itraconazol, erytromycine en claritromycine.

CYP3A4-inductor: Nadat gezonde vrijwilligers rifampicine hadden ingenomen, nam de klaring van Gleevec toe met een factor 3,8 (90% betrouwbaarheidsinterval=3.5-4.3 keer), maar Cmax, AUC (0-24) en AUC (0-8) daalden met respectievelijk 54%, 68% en 74%. Uit klinische onderzoeken is gebleken dat gelijktijdige toediening van fenytoïne leidt tot een verlaging van de plasmaconcentratie van Gleevec, wat resulteert in een verminderde werkzaamheid. Soortgelijke resultaten werden waargenomen bij patiënten met maligne glioom die werden behandeld met enzymgeïnduceerde anti-epileptische deus (EIAE's) zoals carbamazepine, oxcarbazepine, fenytoïne, fosfofenytoïne, fenobarbital en fenobarbital. Vergeleken met het innemen van EIAED’s op verschillende tijdstippen daalde de AUC van Gleevec tot 73%. Andere CYP3A4-inductoren zoals dexamethason, ketamine, fenobarbital, enz. kunnen vergelijkbare problemen hebben, dus gelijktijdig gebruik van Gleevec en CYP3A4-inductoren moet worden vermeden. In twee gepubliceerde onderzoeken resulteerde de combinatie van Gleevec en sint-janskruidextractformuleringen in een afname van 30-32% in de AUC van het product.

Het verhoogde de gemiddelde Cmax en AUC van simvastatine (CYP3A4-substraat) respectievelijk met een factor 2 en 3,5. Opgemerkt moet worden dat Gleevec de plasmaconcentratie verhoogt van andere geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, zoals benzodiazepinen, dihydropyridine, calciumkanaalantagonisten en andere HMG CoA-reductaseremmers. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van zowel dit medicijn als CYP3A4-substraten met een smal behandelingsvenster (zoals cyclosporine en pembrozil).

Bij concentraties die vergelijkbaar zijn met de concentraties die de CYP3A4-activiteit remmen, kan het in vitro ook de CYP2D6-activiteit remmen. Daarom kan het, wanneer het gelijktijdig met Gleevec-mesylaat wordt ingenomen, de blootstelling van het systeem aan CYP2D6-substraten verhogen. Hoewel er geen specifiek onderzoek is uitgevoerd, is voorzichtigheid geboden.

Het kan ook de activiteit van CYP2C9 en CYP2C19 in vitro remmen, en een verlengde protrombinetijd kan worden waargenomen na inname van warfarine. Daarom moet bij het starten of wijzigen van de dosering van de behandeling met Gleevec-mesylaat op korte- termijn de protrombinetijd worden gecontroleerd als ook dubbele coumarine wordt gebruikt.

Het remmende effect van iGleevec 400 mg tweemaal daags op het door CYP2D6 geïnduceerde metoprololmetabolisme is zwak, met een Cmax- en AUC-stijging van ongeveer 23% voor metoprolol. De combinatie van Gleevec en CYP2D6-inductoren zoals metoprolol lijkt geen risicofactoren voor geneesmiddelinteracties met zich mee te brengen en vereist geen dosisaanpassing.