Tetrahydrobiopterine (BH4) Poeder CAS 17528-72-2

Het is een co-enzym van fenylalaninehydroxylase (PAK), betrokken bij het metabolisme van fenylalanine tot tyrosine. PKU-patiënten ervaren een verstandelijke beperking en neurologische schade als gevolg van de accumulatie van fenylalanine veroorzaakt door PAH-genmutaties. Ongeveer 10% -15% van de PKU-patiënten is gevoelig voor BH4-suppletietherapie (ook wel "BH4-reactieve PKU" genoemd). Orale toediening van Sapropterine (BH4-dihydrochloridevorm) kan de concentratie fenylalanine in het bloed aanzienlijk verlagen, de eisen aan dieetbeperkingen verminderen en de kwaliteit van leven verbeteren. In 2007 werd saxagliptine goedgekeurd door de Amerikaanse FDA en werd daarmee het eerste PKU-gerichte therapiegeneesmiddel.

BH4-deficiëntie (BH4D) is een groep zeldzame genetische ziekten, waaronder 6-propanoyltetrahydropterinesynthasedeficiëntie (PTPS), dihydropteridinereductasedeficiëntie (DHPR), enz., die leiden tot stoornissen in de BH4-synthese of -regeneratie, abnormaal fenylalaninemetabolisme en neurotransmitterdeficiëntie (zoals dopamine en serum). BH4-suppletietherapie kan onevenwichtigheden in de neurotransmitters corrigeren, symptomen zoals abnormale spiertonus en convulsies verlichten en vertraging van de neurologische ontwikkeling voorkomen.

Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat sommige BH4-deficiënte PKU-patiënten ADHD-symptomen hebben, en BH4-suppletie kan de aandacht en gedragscontrole verbeteren. Bovendien kan BH4 een positieve invloed hebben op sociale stoornissen en repetitief gedrag bij personen met autisme door de serotoninesynthese te reguleren, maar verdere validatie is nodig.

BH4 is een essentiële cofactor van endotheliale stikstofoxidesynthase (eNOS), die de NO-synthese bevordert en de vasodilatatiefunctie in stand houdt. Onder pathologische omstandigheden zoals diabetes en hypertensie leidt BH4-oxidatie tot ontkoppeling van eNOS, waarbij superoxide wordt geproduceerd in plaats van NO, wat leidt tot vasculaire endotheeldisfunctie. Suppletie met BH4 kan de biologische beschikbaarheid van NO herstellen, de hemodynamiek verbeteren en het risico op atherosclerose verminderen.

Het niveau van BH4 in de longbloedvaten van PAH-patiënten neemt af, en de eNOS-activiteit neemt af, wat leidt tot pulmonale vasoconstrictie en hermodellering. Dierproeven hebben aangetoond dat suppletie met BH4 de proliferatie van gladde spiercellen van de longslagader kan remmen en de symptomen van pulmonale arteriële hypertensie kan verlichten. Bovendien vermindert BH4 de pulmonale vasculaire weerstand verder door het renine-angiotensinesysteem te reguleren.

Onder omstandigheden van overmatige hartbelasting of ischemie vermindert BH4 myocardiale hypertrofie en dysfunctie door mitochondriale oxidatieve stress en apoptose van myocardcellen te remmen. BH4 kan ook de overleving van myocardcellen bevorderen en het myocardinfarctgebied verkleinen door de PI3K/Akt/mTOR-route te activeren.

Dat meldde Nature in 2018tetrahydrobiopterine (BH4) poederregelt de proliferatie en activering van T-cellen door de mitochondriale ijzerbalans te reguleren. Activering van T-cellen vereist een grote hoeveelheid mitochondriale energie, terwijl BH4 de ijzertoevoer bevordert en de mitochondriale biosynthese ondersteunt. In de micro-omgeving van de tumor kan een verlaging van de BH4-niveaus de T-celfunctie remmen en de immuunontsnapping van de tumor bevorderen. Het aanvullen van BH4 of het tot overexpressie brengen van zijn synthase (GCH1) kan de anti-tumoractiviteit van CD8 ⁺ T-cellen versterken en de tumorgroei remmen.

BH4 kan therapeutische effecten hebben op auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis en multiple sclerose door de balans van T-celsubgroepen te reguleren. Het remmen van de BH4-synthese kan de proliferatie van zelfreactieve T-cellen verminderen en ontstekingsreacties verlichten.