RU58841 Poeder CAS 154992-24-2

Het belangrijkste werkingsmechanisme is het competitief binden van AR in de haarzakjes met dihydrotestosteron (DHT), waardoor de androgeensignalering wordt geblokkeerd. In het menselijk lichaam wordt testosteron omgezet in het actievere DHT door de werking van 5 - reductase. De affiniteit tussen DHT en AR is 2-3 keer die van testosteron, waardoor DHT efficiënter aan AR kan binden en een reeks reacties kan veroorzaken die leiden tot miniaturisatie van de haarzakjes, wat een sleutelfactor wordt bij androgene alopecia.

De moleculaire structuur is uniek en bevat trifluormethylfenylnitrilgroepen. Deze unieke structuur maakt het mogelijk stabiele complexen te vormen met het ligandbindende domein (LBD) van AR. De bindingsconstante (Ki-waarde) is veel lager dan die van DHT, wat betekent dat het een aanzienlijk voordeel heeft in de concurrentie om binding met AR. Het kan bij voorkeur de receptorplaats bezetten, de binding van DHT aan AR voorkomen en de overdracht van androgeensignalen effectief blokkeren.

De experimenten uitgevoerd in de prostaatkankercellijn (PC3) hebben een belangrijke referentiewaarde. De groei van prostaatkankercellen hangt nauw samen met androgeensignalering. In dit experiment remde de toevoeging van 100 nM RU 58841 volledig de door DHT geïnduceerde AR-nucleaire translocatie en stroomafwaartse genexpressie (zoals PSA en NKX3.1). AR-nucleaire translocatie is een belangrijke stap in de androgeensignalering, en de expressie van stroomafwaartse genen houdt verband met fysiologische processen zoals celproliferatie en differentiatie. Dit experimentele resultaat demonstreert volledig het effectieve blokkerende effect van RU 58841 op androgeensignalering op cellulair niveau.

Het transplanteren van een menselijk hoofdhuidmodel tegen haarverlies in naakte muizen is een belangrijk hulpmiddel voor het bestuderen van medicijnen tegen haarverlies. In dit model nam het aandeel van de groeiperiode van de haarzakjes in de behandelde groep toe met 40% vergeleken met de controlegroep, en nam de haarlengte toe met 35%. Dit geeft aan dat RU 58841 de groeistatus van haarzakjes op het algehele weefselniveau kan verbeteren, de haargroei kan bevorderen en het therapeutische potentieel ervan voor androgene alopecia verder kan valideren.

Na binding met AR activeert DHT een reeks signaalroutes, wat leidt tot de differentiatie van haarfollikelstamcellen tot keratinocyten, wat uiteindelijk resulteert in nadelige gevolgen zoals haarfollikelatrofie en een verkorte groeiperiode. En door AR-signalen te blokkeren, kan het dit ongunstige proces omkeren, wat zich uit in de volgende aspecten:

Verlengde groeiperiode: De groeicyclus van haarzakjes omvat de groeiperiode, regressieperiode en rustperiode. Bij patiënten met androgenetische alopecia wordt de groeiperiode van de haarzakjes verkort, wat leidt tot geleidelijk dunner worden en verkorten van het haar. Het kan de transformatie van haarzakjes van de rustfase (Telogen) naar de groeifase (Anagen) bevorderen, het aandeel haarzakjes in de groeifase verhogen en de haarzakjes meer tijd geven om te groeien en zich te ontwikkelen, waardoor haaruitval wordt verbeterd.

Het model van de kortstaartmakaak heeft bepaalde overeenkomsten met mensen wat betreft haarstructuur en groeicyclus, waardoor het een ideaal diermodel is voor het bestuderen van de behandeling van haaruitval. In dit model nam de haardichtheid na 6 maanden lokale toepassing van 5% RU 58841-oplossing toe met 103% en de haardiameter met 26%, en het effect was beter dan finasteride (88% toename van de dichtheid, 12% toename van de diameter). Dit resultaat demonstreert niet alleen de effectiviteit van RU 58841 bij het bevorderen van de haargroei en het vergroten van de haardiameter, maar toont ook de voordelen ervan ten opzichte van het traditionele medicijn finasteride.

Apenexperiment: Apen zijn nauw verwant aan mensen in termen van fysiologische structuur en metabolisme, en zijn een belangrijk diermodel voor het bestuderen van de veiligheid van geneesmiddelen. In het apenexperiment werden, na continue lokale toediening van 5% RU 58841 gedurende 6 maanden, slechts 2 gevallen sporen van het geneesmiddel (10-20 ng/ml) in het plasma gedetecteerd, die na 6 maanden volledig verdwenen waren. Dit resultaat geeft aan dat er zeer weinig systemische absorptie in het lichaam van de aap plaatsvindt, en dat deze tijdig kan worden geëlimineerd zonder dat de toxiciteit zich in het lichaam ophoopt.

Proef op mensen: Het klinische fase II-onderzoek, uitgevoerd door ProStrakan (120 AGA-patiënten), heeft een aanzienlijke klinische betekenis. In dit experiment was er na 6 maanden lokale toepassing geen significante verandering in serumtestosteron- en DHT-niveaus, en de incidentie van seksuele functiegerelateerde bijwerkingen was niet verschillend van die van de placebogroep. Dit demonstreert verder de veiligheid ervan bij menselijke toepassingen, omdat het een therapeutisch effect kan uitoefenen op androgene alopecia zonder de systemische androgeenniveaus en seksuele functie te beïnvloeden.