Enfuvirtide-injectie

De ene groep bestaat uit volwassen met HIV-1-geïnfecteerde patiënten die eerder meerdere antiretrovirale therapieën hebben gekregen (waaronder nucleoside reverse-transcriptaseremmers, niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers, proteaseremmers, enz.), maar er niet in zijn geslaagd een adequate behandelingsrespons te bereiken, met aanhoudende plasma-HIV-RNA-niveaus boven de detecteerbare limiet, of die resistentie tegen meerdere geneesmiddelen hebben ontwikkeld, waardoor virale onderdrukking onhaalbaar is met conventionele regimes.

De andere groep bestaat uit pediatrische, met HIV-1-geïnfecteerde patiënten die 11 kg of meer wegen (ongeveer 24 lbs), en die ook ervaring hebben met aanhoudende virale replicatie ondanks meerdere eerdere antiretrovirale therapieën. Het gebruik van dit product wordt niet routinematig aanbevolen bij kinderen jonger dan 6 jaar vanwege onvoldoende veiligheidsgegevens in deze leeftijdsgroep.

Dit is de primaire klinische toepassing van dit product. Door het wijdverbreide gebruik van antiretrovirale therapie ontwikkelen sommige patiënten resistentie tegen meerdere klassen antiretrovirale geneesmiddelen als gevolg van niet- therapietrouw, geneesmiddelinteracties - geneesmiddelinteracties of virale mutatie, resulterend in multi- geneesmiddelresistente stammen. Conventionele regimes falen dan, wat leidt tot een aanhoudende stijging van de HIV-belasting en een progressieve daling van het aantal CD4+ T--lymfocyten, waardoor het risico op opportunistische infecties, maligniteiten en andere complicaties toeneemt.

Het vertoont dus geen kruis{0}}resistentie met nucleoside-, niet--nucleoside- of proteaseremmers. Voor patiënten met resistentie tegen meerdere- geneesmiddelen kan het toevoegen van dit product aan het bestaande regime de HIV-last in plasma aanzienlijk verminderen, het aantal CD4+ T--lymfocyten verhogen, helpen bij het herstel van het immuunsysteem en de progressie van de ziekte vertragen, waardoor een essentiële therapeutische optie wordt geboden als reddingstherapiemedicijn voor deze populatie.

Sommige met HIV-1-geïnfecteerde patiënten ondervinden ernstige bijwerkingen van conventionele antiretrovirale therapie, zoals ernstige gastro-intestinale effecten, lever- of nierinsufficiëntie, huiduitslag, neurotoxiciteit, enz., en kunnen het oorspronkelijke regime niet verdragen, wat leidt tot onderbreking van de behandeling en gecompromitteerde resultaten. In dergelijke gevallen kan dit product dienen als een belangrijk onderdeel van alternatieve therapie, gebruikt in combinatie met andere beter verdragen antiretrovirale middelen om een ​​nieuw regime op te stellen.

Bijwerkingen van dit product zijn voornamelijk lokale reacties op de injectie-plaats, met relatief milde systemische effecten en geen overlappende toxiciteiten met andere antiretrovirale middelen. Voor patiënten die intolerant zijn voor bijwerkingen die verband houden met conventionele geneesmiddelen-, bieden regimes die dit product bevatten een betere verdraagbaarheid, waardoor patiënten een langdurige behandeling- kunnen volhouden en virale rebound als gevolg van onderbreking van de behandeling kunnen voorkomen.
Patiënten met ernstige overgevoeligheid voor proteaseremmers kunnen dergelijke middelen stopzetten en overstappen op een regime waarin dit product wordt gecombineerd met nucleoside reverse-transcriptaseremmers, waardoor de antivirale werkzaamheid behouden blijft en het risico op bijwerkingen wordt verminderd.

HIV-1 heeft een hoge genetische variabiliteit, en medicijn-{4}}resistente mutantstammen (bijvoorbeeld reverse-transcriptaseremmer-resistente of proteaseremmer-resistente stammen) kunnen tijdens langdurige therapie ontstaan. Conventionele regimes vertonen vaak een slechte werkzaamheid tegen deze gespecialiseerde resistente stammen, terwijl dit product zich richt op het virale gp41-eiwit en actief blijft zolang er geen specifieke gp41-mutaties hebben plaatsgevonden.

Enfuvirtide-injectiemag niet alleen worden gebruikt voor de behandeling van HIV-1-infectie. Het moet worden toegediend in combinatie met andere antiretrovirale middelen om een ​​effectief, zeer actief antiretroviraal therapieregime (HAART) te vormen, om optimale virale onderdrukking te bereiken en het ontstaan ​​van geneesmiddelresistentie te verminderen. De selectie van een combinatieregime moet gebaseerd zijn op uitgebreide overweging van het resistentieprofiel van de patiënt, de behandelgeschiedenis, de verdraagbaarheid van bijwerkingen en andere factoren. De klinisch gebruikelijke combinatieregimes en voorzorgsmaatregelen zijn als volgt.

Voor patiënten met resistentie tegen zowel nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) als niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI's) is het aanbevolen regime: Het product (90 mg, subcutaan tweemaal daags) + 2 proteaseremmers (bijv. ritonavir + saquinavir) + 1 actieve nucleoside reverse transcriptaseremmer.
In dit regime remmen proteaseremmers de virale replicatie verder en oefenen ze een synergetisch effect uit met dit product. Het actieve nucleosidemiddel helpt bij het remmen van virale reverse transcriptie. De drievoudige combinatie verbetert de virale onderdrukking aanzienlijk en vermindert het risico op resistentie tegen geneesmiddelen.

Voor patiënten die de bijwerkingen van proteaseremmers niet kunnen verdragen (bijv. ernstige gastro-intestinale reacties, leverbeschadiging), is het aanbevolen regime: Het product (90 mg, subcutaan tweemaal daags) + 2 goed-verdraagde nucleoside reverse transcriptaseremmers (bijv. lamivudine + tenofovirdisoproxilfumaraat).
Bij dit regime werken nucleosidemiddelen in op de virale reverse transcriptie, terwijl dit product inwerkt op de virale fusie. Hun werkingsmechanismen zijn complementair, met relatief milde bijwerkingen en gunstige verdraagbaarheid, waardoor het geschikt is voor onderhoudstherapie op lange termijn.

Begin jaren negentig verspreidde de HIV-infectie zich wereldwijd. Destijds richtten veelgebruikte klinische antiretrovirale geneesmiddelen zich vooral op virale reverse transcriptie en protease-activiteit, maar geleidelijk ontstond resistentie tegen geneesmiddelen, waardoor er een dringende behoefte ontstond aan geneesmiddelen met nieuwe doelwitten. In 1993 rapporteerde het team van Dr. Shibo Jiang van het New York Blood Center in de Verenigde Staten voor het eerst SJ-2176, het eerste anti-HIV-peptide afgeleid van de CHR-regio van HIV-1 gp41, waarmee een belangrijke basis werd gelegd voor de daaropvolgende ontwikkeling van geneesmiddelen.

In 1996 richtten onderzoekers van de Duke University in de Verenigde Staten Trimeris Pharmaceuticals op en lanceerden formeel de ontwikkeling van nieuwe anti-HIV-medicijnen, waarbij de nadruk lag op op gp41 gerichte peptideverbindingen. Eén geoptimaliseerde peptidekandidaat heette T-20, de voorloper vanEnfuvirtide-injectie. In 1997 werd het patent voor SJ-2176, ontdekt door het team van Dr. Shibo Jiang, overgedragen aan Trimeris, wat belangrijke technische ondersteuning bood voor de structurele optimalisatie van T-20.

Vanaf 2000 begon enfuvirtide in de klinische ontwikkeling. Meerdere klinische onderzoeken waren gericht op behandelingservaren patiënten met aanhoudende virusreplicatie ondanks meerdere antiretrovirale therapieën. De resultaten toonden aan dat enfuvirtide, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, de HIV-last in het plasma aanzienlijk verminderde en het aantal CD4+ T-lymfocyten verhoogde, zonder kruisresistentie tegen traditionele middelen en met een gunstige verdraagbaarheid.