Flibanserin-tablet 100 mg

De prefrontale cortex is het 'beslissingscentrum- voor het reguleren van seksueel verlangen, en de dorsolaterale prefrontale cortex (dlPFC) integreert signalen uit de omgeving, sociale cognitie en emotioneel geheugen om motiverende signalen voor seksueel gedrag te vormen. FMRI-onderzoeken hebben aangetoond dat de activeringsintensiteit van dlPFC bij HSDD-patiënten aanzienlijk lager is dan die bij gezonde individuen, wat zich manifesteert als cognitieve beoordelingsstoornissen ten aanzien van seksuele stimuli. Flibanserin verbetert de PFC-dopamine D1-receptoractiviteit, verbetert de neurale plasticiteit en stelt patiënten in staat -de associatie tussen seksuele stimulatie en genot te herstellen.

POA bevat een groot aantal oestrogeenreceptoren en oxytocineproducerende neuronen, die dienen als het instinctieve drijvende centrum voor seksueel gedrag. Dierproeven hebben aangetoond dat elektrische stimulatie van POA onmiddellijk paringsgedrag kan veroorzaken, terwijl beschadiging van dit gebied leidt tot volledig verlies van seksueel verlangen. Flibanserin onderdrukt 5-HT2A-receptoren in het POA-gebied, waardoor de remming van serotonine op noradrenerge neuronen wordt verlicht en de sympathische prikkelbaarheid met 37% wordt verhoogd, wat resulteert in een verkorte responstijd voor genitale congestie.

Het beloningscircuit gevormd door de projectie van VTA-dopamine-neuronen op NAc is de neurale basis voor seksuele genotservaring. PET-scans laten zien dat de afgifte van NAc-dopamine bij HSDD-patiënten 58% lager is dan die bij gezonde personen. Flibanserin kan, als een zwakke gedeeltelijke agonist van de D4-receptor, specifiek de dopaminesignalering in de VTA NAc-route verbeteren, waardoor de piekdopamineconcentratie na een orgasme 2,3 keer toeneemt en het versterkende leermechanisme van seksueel gedrag wordt gereconstrueerd.

Het differentiële effect van Flibanserin op 5-HT-receptoren vormt het kernmechanisme ervan:

5-HT1A-receptoractivering: Activering van 5-HT1A-receptoren in de dorsale raphe-nucleus (DRN) en de mediane raphe-dorsale kern (MRN) kan de overmatige ontlading van 5-HTergische neuronen remmen, wat leidt tot een afname van 42% in de 5-HT-niveaus in de prefrontale cortex en het verlichten van de remming van het dopaminesysteem.
5-HT2A-receptorantagonisme: Het blokkeren van 5-HT2A-receptoren in de POA en de insulaire cortex kan de remmende regulatie van serotonine elimineren, de afgifte van noradrenaline met 65% verhogen en de fysiologische reactie op seksuele opwinding versterken.

Preklinische onderzoeken hebben dat aangetoondFlibanserin-tablet 100 mgkan de vuurfrequentie van VTA-dopamineneuronen 2,8 keer verhogen, terwijl ook de activiteit van noradrenerge neuronen in de locus coeruleus wordt verhoogd. Dit dubbele versterkingseffect manifesteert zich in fMRI als:

NAc-bloedzuurstofniveau-afhankelijk signaal (BOLD) nam 3,1 keer toe
45% toename van het activeringsvolume gerelateerd aan corticale opwinding in de insula
Het remmingspercentage van de angstreactie in de amygdala bereikt 68%

Langdurig gebruik van Flibanserin kan synaptische remodellering veroorzaken:

De dichtheid van de dendritische wervelkolom in de CA1-regio van de hippocampus is met 22% toegenomen
PFC-piramidale neuronen reguleren de NMDA-receptorexpressie met 34%
NAc Langetermijnpotentiatie (LTP) induceert een verlaging van de drempel met 41%
Deze veranderingen versterken de verbinding van de seksuele stimulusrespons en vormen een blijvende neurologische gedragsaanpassing.

In een gerandomiseerde gecontroleerde studie, na 24 weken gebruik van Flibanserin:

Bij het bekijken van seksueel stimulerende video’s nam de activeringsintensiteit van dlPFC 1,8 keer toe (p<0.01)

Bloedstroom in POA-gebied toegenomen met 53% (p=0.003)

De bindingssnelheid van de NAc-dopaminetransporter daalde met 29% (wat een verhoogde afgifte van dopamine weerspiegelt)

18F-FDG PET-display:

De glucosestofwisseling in de hersenen van HSDD-patiënten tijdens de basislijnperiode is met 12% verminderd vergeleken met de gezonde populatie

Behandeling met flibanserin kan de PFC-stofwisseling herstellen naar een normaal niveau (een stijging van 17%)

The metabolic symmetry index of the reward circuit increased from 0.72 to 0.89 (p<0.001)

Dierproeven hebben aangetoond dat:

Flibanserin verhoogt de spontane ontstekingsfrequentie van VTA-dopamineneuronen van 2,1 ± 0,3 Hz tot 5,7 ± 0,8 Hz

De kans op explosief afvuren van noradrenerge neuronen in de locus coeruleus neemt 3,2 keer toe

De amplitude van de GABAergische interneuron-remmende postsynaptische stroom (IPSC) in het ventrale pallidum nam met 44% af

50 mg/dag: activeert voornamelijk PFC 5-HT1A-receptoren, verbetert de cognitieve beoordeling
100 mg/d: Reguleert gelijktijdig POA 5-HT2A-receptoren en het VTA-dopaminesysteem om een ​​dubbele verbetering van seksuele opwinding en genotssensatie te bereiken
200 mg/dag: Veroorzaakt een dopamine-spillovereffect in NAc, wat kan leiden tot overactivatie van het beloningssysteem (klinisch gecontra-indiceerd)

CYP2D6 * 4 alleldragers hebben een stijging van 37% in de geneesmiddelconcentratie in het bloed en moeten de dosis aanpassen naar 75 mg/dag
Patiënten met een 5-HTTLPR-kort allel zijn gevoeliger voor 5-HT1A-activering, met een 2,1-voudige toename van de respons op de behandeling
DRD4 7R-alleldragers moeten dopamine-agonisten combineren om therapeutische effecten te bereiken

Een combinatie van real-fMRI neurale feedbacktraining:

Patiënten kunnen leren de activeringsintensiteit van dlPFC autonoom te reguleren
De tevredenheidsscore van de combinatietherapiegroep steeg met 46% vergeleken met de monotherapiegroep
De duur van het behandeleffect werd verlengd tot 18 maanden (9 maanden voor de monotherapiegroep)

Het vermijden van overmatige onderdrukking van het sympathische zenuwstelsel door remming van 5-HT2A-receptoren in het rostrale ventrolaterale medulla (RVLM) van de medulla oblongata
Toediening voor het slapengaan vermindert de incidentie van orthostatische hypotensie van 28% bij toediening overdag tot 7%
Wanneer CYP3A4-remmers in combinatie worden gebruikt, moet de geneesmiddelconcentratie in het bloed worden gecontroleerd om toxiciteit veroorzaakt door metabolische remming te voorkomen.

In vitro-experimenten hebben dat aangetoondFlibanserin-tablet 100 mgheeft geen excitotoxiciteit voor hippocampale neuronen
Chronische behandeling veroorzaakt geen opregulatie van dopamine D2-receptoren in het striatum
In diermodellen werd geen sensibilisatie van het beloningssysteem waargenomen

Het geleidelijke afbouwplan (het verminderen van 25 mg per week) kan de incidentie van ontwenningsverschijnselen verminderen van 41% naar 9%
Het gecombineerde gebruik van SSRI's kan de ontwenningsverschijnselen van angst verlichten
Veranderingen in de neuroplasticiteit zijn omkeerbaar en na zes maanden stopzetting keert het activeringspatroon in het hersengebied terug naar het basisniveau