MT1-tablet

De incidentie van zeldzame ziekten is extreem laag. Er zijn wereldwijd meer dan 7.000 zeldzame ziekten bekend, maar het aantal patiënten voor elke afzonderlijke ziekte bedraagt ​​gewoonlijk slechts enkele duizenden tot tienduizenden. Als we China als voorbeeld nemen: hoewel de bevolking groot is, is de verdeling van patiënten met één enkele zeldzame ziekte extreem verspreid, en zijn er mogelijk slechts enkele honderden gevallen die voldoen aan de criteria voor deelname aan klinische onderzoeken. Deze spreiding maakt het moeilijk voor traditionele klinische onderzoekscentra om voldoende patiënten te behandelen. In een klinische proef met een weesgeneesmiddel vereist de beoogde rekrutering van 60 patiënten bijvoorbeeld het doorkruisen van meerdere provincies en tientallen ziekenhuizen, terwijl een klinische proef met een tumorgeneesmiddel kan worden voltooid met de rekrutering in één enkel ziekenhuis.

Het lage niveau van patiëntenbewustzijn verergert de rekruteringsproblemen nog verder. Ongeveer 80% van de zeldzame ziekten zijn genetische aandoeningen, en 50% tot 70% daarvan komt voor in de kindertijd. De families van de patiënten hebben echter onvoldoende kennis van de ziekten, en sommige patiënten weigeren genetische tests vanwege gevoelens van stigma, wat resulteert in een laag diagnosepercentage. In een klinische proef voor een bepaalde neurofibromatose was bijvoorbeeld slechts 30% van de potentiële patiënten bereid genetische tests te ondergaan om de diagnose te bevestigen, wat de inschrijvingsmogelijkheden direct beperkte. Bovendien is het probleem van de informatie-asymmetrie tussen artsen en patiënten prominent aanwezig. Sommige basisartsen hebben onvoldoende ervaring met het diagnosticeren en behandelen van zeldzame ziekten en kunnen patiënten niet effectief aanbevelen om aan de onderzoeken deel te nemen.

De pathogene mechanismen van zeldzame ziekten zijn complex, waarbij ongeveer 80% genetische aandoeningen zijn. Bij deze aandoeningen zijn diverse soorten genmutaties betrokken, waardoor het ontwerpen van gedifferentieerde plannen voor klinische onderzoeken op basis van verschillende subtypen noodzakelijk is. In de klinische onderzoeken naar genvervangingstherapie voor X-gebonden myotubulaire myopathie moet de werkzaamheid bijvoorbeeld hiërarchisch worden geanalyseerd op basis van het MTM1-genmutatietype van de patiënt, wat de complexiteit en de kosten van het onderzoeksontwerp vergroot. Bovendien wordt het natuurlijke beloop van zeldzame ziekten onvoldoende bestudeerd, en bij sommige ziekten ontbreken duidelijke eindpuntindicatoren voor de werkzaamheid. Voor bepaalde neurodegeneratieve ziekten is bijvoorbeeld langdurige follow-up- nodig om veranderingen in de motorische functie waar te nemen, waardoor de proefperiode wordt verlengd.

De striktheid van ethische toetsing is ook een belangrijke uitdaging. Klinische onderzoeken naar zeldzame ziekten bij kinderen moeten aan hogere ethische normen voldoen. De deelname van kleuters aan de onderzoeken vereist bijvoorbeeld dat meerdere ethische commissies worden beoordeeld. Sommige onderzoeken zijn vanwege ethische controverses gedwongen hun ontwerp aan te passen. Bij een onderzoek naar geneesmiddelen tegen spinale musculaire atrofie werd het oorspronkelijke plan stopgezet omdat het om lumbale punctiemonsters bij zuigelingen ging. Later werd een invasieve-gratis detectiemethode toegepast en kon de proef doorgaan.

Klinische onderzoeken voor zeldzame ziekten zijn aanzienlijk duurder dan die voor veel voorkomende ziekten. De rekrutering van patiënten vereist een dekking van een groter geografisch gebied, wat leidt tot een stijging van de indirecte kosten zoals reis- en verblijfkosten. Uit een klinische fase III-studie met een geneesmiddel tegen hemofilie bleek dat follow-up-van patiënten op verschillende locaties de kosten per geval met 40% verhoogde in vergelijking met onderzoeken naar veelvoorkomende ziekten. Bovendien zijn de meeste behandelingen voor zeldzame ziekten innovatieve therapieën (zoals gentherapie en celtherapie), en zijn de productie- en kwaliteitscontrolekosten extreem hoog, waardoor de onderzoeks- en ontwikkelingsuitgaven verder stijgen.

De lange duur van de proeven is een ander groot probleem. Zeldzame ziekten ontwikkelen zich langzaam en voor sommige aandoeningen duurt het enkele jaren van observatie om de werkzaamheid te beoordelen. In de geneesmiddelenstudie voor de spierdystrofie van Duchenne werd het primaire eindpunt bijvoorbeeld vastgesteld op de verandering in de loopafstand van 6- minuten van de patiënt, en er was continue follow- 48 maanden nodig om geldige gegevens te verkrijgen. Dit langetermijnontwerp vergroot het risico op uitval van patiënten. In een onderzoek naar spierdystrofie bedroeg het gegevensverlies als gevolg van overlijden van de patiënt of verlies voor follow-up 25%, wat de betrouwbaarheid van de resultaten aantastte.

Als reactie op deze uitdagingen onderzoekt de industrie meerdere innovatieve benaderingen. Het gedecentraliseerde klinische proefmodel (DCT) vermindert het aantal patiëntbezoeken aan het ziekenhuis en vergroot het deelnamegemak via technologieën zoals medische zorg op afstand en draagbare apparaten. Een onderzoek naar transthyretine-amyloïde cardiomyopathie verhoogde het patiëntenbehoud bijvoorbeeld met 30% dankzij monsters ter plaatse- door een mobiel medisch team. Bovendien kunnen nieuwe statistische methoden zoals adaptief proefontwerp en basket-trials tegelijkertijd de werkzaamheid van geneesmiddelen voor meerdere zeldzame ziekten evalueren, waardoor de efficiëntie van onderzoek en ontwikkeling wordt verbeterd.

Op beleidsniveau bieden documenten zoals de "Technical Guidelines for Clinical Research on Drugs for Rare Diseases", uitgegeven door de China National Medical Products Administration, richtlijnen voor het optimaliseren van het ontwerp van onderzoeken. Het maakt bijvoorbeeld de vroege goedkeuring van medicijnlanceringen mogelijk op basis van alternatieve eindpunten, waardoor de wachttijd voor patiënten wordt verkort. Ondertussen heeft de medische verzekeringsafdeling meer geneesmiddelen voor zeldzame ziekten op de onderhandelingslijst gezet. Bij de aanpassing van het nationale ziektekostenverzekeringsregister in 2025 slaagden meer dan 50 geneesmiddelen voor zeldzame ziekten voor de beoordeling van het formulier, waardoor de economische last voor patiënten werd verminderd en indirect hun bereidheid om aan de onderzoeken deel te nemen werd vergroot.