Opiorfine-tablet

Opiorphin is een lineair klein molecuulpeptide dat bestaat uit 5 aminozuren, met afwisselend polaire en hydrofobe residuen, waardoor het een sterke wateroplosbaarheid, hoge weefselpermeabiliteit en sterke enzymremmingsspecificiteit heeft. Als een endogeen actief peptide wordt het voornamelijk gecodeerd door PROL1- en hSMR3A/B-genen en wordt het tot expressie gebracht in belangrijke gebieden zoals de speekselklieren (submandibulaire klier/parotisklier, concentratie 1-5 μM), hersenvocht, bloed, vasculair endotheel, hypothalamus, hypofyse, bijnier en micro-omgeving van de tumor. Het is de belangrijkste mediator die het neuro-endocriene cardiovasculaire tumornetwerk verbindt.

NEP-remming: NEP is een zinkion-afhankelijk peptidase op het celmembraanoppervlak, wijd verspreid in vasculair endotheel, gladde spieren en tumorcellen, verantwoordelijk voor de afbraak van enkefaline, substantie P, vasoactief intestinaal peptide (VIP) en calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP). Opiorfine remt NEP bij een IC ₅ ₀ van 33 μM, blokkeert de afbraak van deze vasoactieve peptiden en verlengt hun halfwaardetijd (2-5 minuten tot meer dan 30 minuten).
APN-remming: APN is een lid van de aminopeptidasefamilie en wordt gedistribueerd in vasculaire gladde spieren, immuuncellen en tumorcellen. Het breekt bij voorkeur de N-terminale aminozuren van enkefaline, angiotensine II en chemokinen af. Opiorphin remt APN met een IC ₅ ₀ van 65 μM, waardoor endogene actieve peptiden verder worden gestabiliseerd en vasculaire regulatie en anti{4}}tumorsignalen worden versterkt.

Opiorfine bindt niet rechtstreeks aan opioïdereceptoren, maar activeert in plaats daarvan μ/δ/κ - opioïdereceptoren via dubbele remming van NEP/APN → endogene enkefalineverrijking → activering, terwijl routes zoals NO, cAMP, MAPK, NF - κ B, VEGF worden gereguleerd, waardoor een duaal regulerend netwerk wordt gevormd van "opioïdereceptorafhankelijk+onafhankelijk", dat de drie kernfuncties van vasodilatatie, tumoronderdrukking en immuunregulatie.

Opioïdreceptor-afhankelijke route: Enkefaline activeert continu endotheliale/gladde spieren μ/δ - receptoren → bevordert NO-afgifte, vermindert intracellulair Ca² ⁺, activeert KATP-kanalen → vasodilatatie; Activeer kappa-receptoren van tumor-/immuuncellen → rem VEGF, verminder proliferatie en verbeter de immuniteit.
Niet-opioïde route: remt NEP/APN direct → vermindert de productie van angiotensine II, blokkeert de afbraak van chemokine, remt de afgifte van inflammatoire cytokine → verbetert de vasculaire remodellering, remt tumormetastase en verlicht de inflammatoire micro-omgeving.

Het vaatverwijdende effect vanopiorfine tabletis weefsel-specifiek (bij voorkeur verwijdende perifere/viscerale kleine bloedvaten, kransslagaders en longslagaders), dosis-afhankelijk en langdurig-duur (2-3 uur), met kernmechanismen die vier dimensies bestrijken: endotheelafhankelijke vasodilatatie, directe vasodilatatie van gladde spieren, neurale regulatie en remming van het renine-angiotensinesysteem.

Endotheelafhankelijke relaxatie (kern): Opiorfine → remming van NEP/APN → verrijking van enkefaline → activering van endotheliale μ/δ - opioïdereceptoren → activering van eNOS, bevordering van NO-synthese en -afgifte → diffusie van NO naar gladde spieren → activering van guanylaatcyclase → toename van cGMP → intracellulaire Ca² ⁺-efflux, relaxatie van gladde spieren → vasodilatatie; NO remt tegelijkertijd de aggregatie van bloedplaatjes, de proliferatie van gladde spieren, endotheliale apoptose en beschermt vasculair endotheel.
Directe ontspanning van gladde spieren: Opiorphin remt rechtstreeks L-type Ca ² ⁺-kanalen van glad spierweefsel → vermindert de instroom van Ca ² ⁺; Activering van KATP-kanalen → K ⁺-efflux → Hyperpolarisatie van celmembraan → Remming van contractie van gladde spieren en vasodilatatie; Dit effect is niet afhankelijk van endotheel en is nog steeds effectief voor het verwijderen van endotheel uit bloedvaten.

Neuromodulatie en relaxatie: remming van NEP → accumulatie van CGRP en VIP → activering van perivasculaire zenuwuiteinden → afgifte van calcitonine-gen-gerelateerd peptide en vasoactief intestinaal peptide → vasodilatatie van bloedvaten; Gelijktijdig remmen van sympathische overactivatie → vermindering van de afgifte van noradrenaline → verlaging van de vasculaire tonus.
Remming van het renine-angiotensinesysteem (RAS): remming van APN → verhoogde afbraak en verminderde productie van angiotensine Ⅱ → blokkeren van de activering van de AT1-receptor → remming van vasoconstrictie, vermindering van de aldosteronsecretie, verbetering van de water- en natriumretentie → verlaging van de bloeddruk en vasculaire remodellering.

Het vaatverwijdende effect van Opiorphin heeft belangrijke voordelen bij de fysiologische regulatie, ischemische ziekten, hypertensie en de microcirculatie van tumoren, met drievoudige waarden voor acute vasodilatatie, vasculaire bescherming op lange termijn- en optimalisatie van de microcirculatie.
Perifere vasculaire dilatatie: verbetert de microcirculatie van de ledematen, verlicht het ischemiemechanisme: geeft prioriteit aan de verwijding van de huid, spieren en kleine slagaders/haarvaten in de ledematen → vermindert de perifere weerstand, verhoogt de bloedstroom in de ledematen en verbetert de zuurstoftoevoer naar het weefsel;

Remt de aggregatie van bloedplaatjes, de adhesie van rode bloedcellen, vermindert de viscositeit van het bloed en voorkomt de vorming van microtrombus. Therapeutisch effect: ischemiemodel van de achterpoten van de rat, Opiorphin (10 μg/kg, subcutane injectie, eenmaal daags, 2 weken) → de bloedstroom in de achterpoten nam toe met 80%, de capillaire dichtheid nam toe met 50% en de snelheid van ischemische weefselnecrose daalde met 60%; Het kan de ischemie van diabetesledematen, de ziekte van Raynaud en arteriosclerose obliterans aanzienlijk verbeteren.

Verwijding van de coronaire/longslagader: beschermt het myocardium, verbetert het longcirculatiemechanisme: verwijdt kleine coronaire vaten → verhoogt de bloedstroom naar het myocard, verbetert de zuurstoftoevoer naar het myocard, verlicht myocardischemie; Breid de longslagader uit → verminder de druk in de longslagader, verlicht de belasting van het rechterhart en verbeter de longcirculatie; Remt de apoptose van myocardcellen, verlicht myocardiale fibrose → beschermt de myocardfunctie. Therapeutisch effect: Myocardiale ischemie-reperfusiemodel bij ratten, Opiorfine (5 μg/kg, intraveneuze injectie) → verminderde het myocardinfarctoppervlak met 40%, myocardiale enzymen (CK-MB, LDH) met 50% en de incidentie van aritmie met 70%; Het heeft potentiële therapeutische waarde voor coronaire hartziekten, angina pectoris en pulmonale hypertensie.

Verwijding van viscerale bloedvaten: verbetert de microcirculatie in de lever, nieren en darmen, beschermt orgaanmechanismen: verwijdt kleine bloedvaten in de lever, nieren en darmen → verhoogt de bloedstroom van organen, verbetert de verwijdering van metabolisch afval en beschermt de orgaanfunctie; Remt nierfibrose en schade aan het darmslijmvlies → verlicht orgaanpathologische schade. Therapeutisch effect: Renaal ischemiemodel bij ratten, Opiorphin → renale bloedstroom nam toe met 60%, bloedcreatinine/ureumstikstof daalde met 40% en het aantal niertubulaire necrose daalde met 50%; Het heeft een aanvullend verbeterend effect op lever- en nierischemie, cirrose en het prikkelbaredarmsyndroom.

Regulatie van de microcirculatie van de tumor: "Normaliseren" de bloedvaten en verbeteren het perfusiemechanisme van chemotherapie: Een lage dosis Opiorphin kan abnormale tumorbloedvaten "normaliseren" (vermindert de kronkeligheid, vermindert de permeabiliteit, verbetert de bloedstroom) → verhoogt de perfusie van chemotherapiemedicijnen, vermindert de extravasatie van geneesmiddelen en verbetert de werkzaamheid van chemotherapie; Hoge doses remmen de angiogenese van tumoren, verminderen de bloedtoevoer en onderdrukken de tumorgroei. Therapeutisch effect: Lewis-longkankermodel bij muizen, lage -dosis Opiorphin+cisplatine → de concentratie van het tumorgeneesmiddel verdrievoudigde, het tumorvolume daalde met 70% (cisplatine alleen 40%) en het aantal longmetastasen daalde met 60%.