Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. is een van de meest ervaren fabrikanten en leveranciers van filgotinib cas 1206161-97-8 in China. Welkom bij de groothandel in bulk filgotinib cas 1206161-97-8 van hoge kwaliteit die hier in onze fabriek te koop is. Goede service en een redelijke prijs zijn beschikbaar.
Filgotinib, de molecuulformule is C21H23N6O3S, CAS 1206161-97-8, en het molecuulgewicht is 441,52 g/mol. Het is wit vast poeder, geurloos. Oplosbaar in DMSO bij kamertemperatuur, enigszins oplosbaar in ethanol, onoplosbaar in water. Het heeft een goede thermische stabiliteit en kan lange tijd onder stabiele omstandigheden worden bewaard. Het is een neutraal ligand en kan niet direct deelnemen aan redoxreacties. Wanneer het echter wordt gecomplexeerd met andere metaalionen, kunnen redox-eigenschappen worden vertoond. In klinische onderzoeken is bewezen dat het relatief veilig is bij therapeutische doses, maar bij dierproeven kunnen producten in hoge doses levertoxiciteit en reproductietoxiciteit veroorzaken. Het is een kleine molecuulverbinding voor de orale behandeling van reumatoïde artritis en andere auto-immuunziekten. De primaire chemicaliën geproduceerd door Shaanxi Achieve chem-tech Co., Ltd worden echter alleen in laboratoria gebruikt.
|
|
|
|
Chemische formule |
C21H23N5O3S |
|
Exacte massa |
425 |
|
Moleculair gewicht |
426 |
|
m/z |
425 (100.0%), 426 (22.7%), 427 (4.5%), 427 (2.5%), 426 (1.8%), 428 (1.0%) |
|
Elementaire analyse |
C, 59.28; H, 5.45; N, 16.46; O, 11.28; S, 7.53 |
De moleculaire structuur ervan is als volgt:
Waarbij de centrale ring bestaat uit een carbazoolderivaat en een pyrrolopyrimidinederivaat, en deze twee zijn verbonden via een methylgroep. Er is een pyridoxonzuurstofatoom, een alkylaminogroep en een acrylamidegroep op de heterocyclus. Het hele molecuul heeft een gedraaide spiraalvorm, waardoor het product een hoge selectiviteit en affiniteit heeft voor de JAK1-signaalroute.
Het is een chemisch stabiele kleine moleculaire verbinding die onder normale omstandigheden niet gevoelig is voor ontledingsreacties. Omdat het echter een elektrofiele verbinding is, kunnen er in water additiereacties of nucleofiele substitutiereacties optreden.
Bovendien kan het ook deelnemen aan de amidehydrolysereactie, die de acrylamidegroep hydrolyseert tot acroleïne en aminoverbindingen. Deze hydrolysereactie kan in vivo of in vitro metabolisme plaatsvinden en kan de farmacologische activiteit en metabolische kinetiek van het product beïnvloeden.
Over het algemeen moet het als oraal medicijn worden opgenomen in het spijsverteringskanaal en in de bloedcirculatie terechtkomen om farmacologische effecten uit te oefenen. Daarom hebben de reactie-eigenschappen ervan een zekere invloed op de absorptie, het metabolisme en de farmacodynamiek van geneesmiddelen, waarmee rekening moet worden gehouden tijdens het ontwerp en de bereiding van geneesmiddelen.
Filgotinibis een orale kleine molecuulverbinding voor de behandeling van reumatoïde artritis en andere auto-immuunziekten. Het is een Janus kinase (JAK)-remmer die meerdere signaalroutes in cellen blokkeert, waardoor ontstekingen en een overactief immuunsysteem worden verminderd. Alle toepassingen van het product op klinisch en pre{2}}gebied zullen in detail worden beschreven.
1. Behandeling van reumatoïde artritis:
Reumatoïde artritis is een veel voorkomende auto-immuunziekte waarbij patiënten vaak symptomen ervaren zoals gewrichtszwelling en pijn. Het is een selectieve JAK1-remmer die de symptomen van reumatoïde artritis kan verlichten door de reactie van het immuunsysteem te moduleren. Een aantal klinische onderzoeken hebben aangetoond dat het de symptomen zoals gewrichtsfunctie, pijn en zwelling bij patiënten met reumatoïde artritis aanzienlijk kan verbeteren.
2. Behandeling van inflammatoire darmziekten:
Inflammatoire darmziekten, waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, zijn een chronische, onomkeerbare darmontsteking. Het kan de ontstekingsreactie in de darmen verminderen door de JAK1-signaleringsroute te remmen, en zal naar verwachting een nieuw medicijn worden voor de behandeling van inflammatoire darmziekten. Voorlopige resultaten van klinische onderzoeken tonen aan dat het een goede werkzaamheid heeft bij de behandeling van inflammatoire darmziekten.
3. Behandel psoriasis:
Psoriasis is een veel voorkomende auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door plaques, erytheem en schilfering van de huid. Het kan helpen de activiteit van het immuunsysteem te reguleren en de symptomen van psoriasispatiënten te verminderen door de JAK1-signaalroute te remmen. Een lopende klinische fase II-studie evalueert de veiligheid en werkzaamheid van het product bij de behandeling van psoriasis.
4. Behandeling van systemische lupus erythematosus:
Systemische lupus erythematosus is een auto-immuunziekte met onbekende etiologie die symptomen veroorzaakt zoals spierpijn, vermoeidheid en koorts. Het kan de ontstekingsreactie en de activiteit van het immuunsysteem bij patiënten met systemische lupus erythematosus verminderen door de JAK1-signaalroute te remmen, waardoor de symptomen van patiënten worden verminderd. Momenteel ondergaat het een klinische proef om de veiligheid en werkzaamheid ervan bij de behandeling van systemische lupus erythematosus te evalueren.
5. Behandeling van droge ogen:
Droge ogenziekte is een veel voorkomende oogziekte. Patiënten zullen droge ogen, stekende ogen, oogvermoeidheid en andere symptomen ervaren. Het kan de symptomen verminderen bij patiënten met droge ogen door de ontstekingsreactie van het immuunsysteem te onderdrukken. Uit een lopend preklinisch onderzoek blijkt dat het goede mogelijkheden heeft voor de behandeling van droge ogen.
Algemeen,Filgotinibis een breed-therapeutisch medicijn dat de symptomen kan verlichten die gepaard gaan met verschillende auto-immuunziekten door de activiteit van het immuunsysteem te moduleren. In de toekomst, met de publicatie van meer klinische onderzoeksresultaten, wordt verwacht dat het een nieuw medicijn zal worden voor de behandeling van verschillende auto-immuunziekten.
6. Kernindicaties en werkingsmechanisme
1. Reumatoïde artritis (RA)
Werkingsmechanisme: Fego tinib richt zich als selectieve JAK1-remmer op de signaaltransductie van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-6 en TNF - . door de JAK1-STAT3-route te remmen, waardoor de niveaus van ontstekingsfactoren bij synovitis worden verminderd en het proces van gewrichtsvernietiging wordt vertraagd.
Klinische onderzoeken:
De DARWIN-reeks onderzoeken: Fase III klinische onderzoeken (DARWIN 1/2/3) toonden aan dat bij een dosis van 200 mg eenmaal daags het ACR20-responspercentage (20% verbetering van de gewrichtssymptomen) 76% -80% bereikte, significant beter dan bij de placebogroep (43% -50%).
Werkzaamheid op lange termijn: De Open Label Extended Study (GLADIUS) toonde aan dat continue behandeling gedurende 4 jaar het risico op progressie van gewrichtsbeeldvorming (zoals bot-erosie) met 46% verminderde en een aanhoudend remissiepercentage van 60% bereikte.
Klinische voordelen: Vergeleken met traditionele synthetische DMARD's zoals methotrexaat heeft fegolotinib een snellere werking (het verbetert de pijn binnen 2 weken) en is het nog steeds effectief bij refractaire RA-patiënten (patiënten met een slechte respons op biologische geneesmiddelen).
2. Colitis ulcerosa (UC)
Therapeutische status: De eerste goedgekeurde orale JAK-remmer voor matige tot ernstige CU, die de behandelingskloof opvult voor patiënten met onvoldoende respons op biologische geneesmiddelen zoals monoklonale TNF-antilichamen.
Belangrijkste experiment:
SELECTIE-onderzoek: In totaal werden 2040 patiënten geïncludeerd en het klinische remissiepercentage (Mayo-score kleiner dan of gelijk aan 2) in de 200 mg QD-groep na 10 weken inductietherapie was 26,1%, terwijl het remissiepercentage na 58 weken onderhoudstherapie 37,2% bedroeg.
Dosisoptimalisatie: Voor personen die minder dan 50 kg wegen of een matige lever- en nierfunctiestoornis hebben, moet de dosering worden verlaagd tot 100 mg eenmaal per dag om de werkzaamheid en veiligheid in evenwicht te brengen.
Functiekenmerken: Door het JAK1-STAT1/3-pad te remmen, cytokines zoals IFN - en IL-17 te verminderen, de genezing van het darmslijmvlies te verbeteren en bloedingen en diarree te verminderen.
Door gebruik te maken van geïntegreerde gewrichten met hoge{0}}prestaties kan de CRA-serie het tempo met 25% verhogen en kan de productiviteit een nieuwe piek bereiken; het trillingsonderdrukkingsalgoritme is geüpgraded om een goed anti-schudeffect te bereiken; het volledige- parameter-DH-compensatiealgoritme en het TrueMotion-algoritme worden ondersteund, en de absolute positioneringsnauwkeurigheid is 0,2 ~ 0,4 mm onder de verandering van houdingsbeweging, en de gebogen beweging is nauwkeurig en stabiel.
3. Artritis psoriatica (PsA)
Klinisch bewijs:
MANTA RAy-onderzoek: Behandeling met 200 mg eenmaal daags gedurende 13 weken resulteerde in een responspercentage van 48% voor huidsymptomen (PASI-scoredaling groter dan of gelijk aan 50%) en 56% voor gewrichtssymptomen (ACR20).
Werkingsmechanisme: Remt de JAK1-STAT1/3-route, vermindert cytokines zoals IL-17 en IL-23, en verbetert plaque-laesies en hechtingsontsteking.
Klinische voordelen: Voor PsA-patiënten met onvoldoende respons op methotrexaat kan de combinatie van non-gefitinib en lokale behandeling hun levenskwaliteit aanzienlijk verbeteren.
Filgotinibis een orale kleine molecuulverbinding voor de behandeling van reumatoïde artritis en andere auto-immuunziekten. Alle synthetische methoden voor het product zullen worden beschreven.
De synthese ervan begint met de aminering van 5-fluor-2-methylaniline. Laat eerst 5-fluor-2-methylaniline reageren met natriumisopropylbisulfaat om het overeenkomstige amidetussenproduct te genereren. Vervolgens werd onder invloed van natriumcarbonaat en methanol het amidetussenproduct ontleed, waardoor 5-fluor-2-methylaniline werd verkregen.
Doe vervolgens 5-fluor-2-methylaniline en cis- en trans-acrylonitril samen met respectievelijk N,N-dimethylformamide (DMF) en triethylamine in de reactiekolf, en gebruik DCC (dicarboxylchloridechemie) of DIC (N,N'-dicyclohexylcarbaminezuuranhydride) als activatoren. Na de reactie werden trans en cis-2-[(5-fluor-2-methylfenyl)amino]-3-pyrrolidine-1-carbonitril verkregen als twee chirale isomeren. Deze stapreactie wordt ook wel Ugi-reactie genoemd.
In de volgende stap wordt het gemethyleerde tetracycline in het trans-isomeer selectief geoxideerd met behulp van een selectieve katalysator in aanwezigheid van mierenzuur en ethyleenglycol om de -CHO-substituent te vormen. Na zorgvuldige optimalisatie werd een product met hoge opbrengst verkregen.
Vervolgens werd het trans-isomeer -2-[(5-fluor-2-methylfenyl)amino]-3-(4-methoxymethylfenylthio)-pyrrolidine-1-ol gemengd met N-chloorbutyldimethylcarbamaat (CBDA) om de cyclisatie te overbruggen. De reactieomstandigheden werden uitgevoerd bij een lage temperatuur van -78 graden onder een stikstofatmosfeer. Het eindproduct is het.
Hierboven vindt u de gedetailleerde beschrijving van alle synthetische productmethoden. Deze methoden zijn ontwikkeld en geoptimaliseerd in geavanceerde, tijdrovende laboratoriumactiviteiten- om de opbrengst en productzuiverheid te verhogen en ervoor te zorgen dat de productkwaliteit voldoet aan de normen van de farmaceutische industrie.
Toekomstige richtingen en uitdagingen
● Gepersonaliseerde geneeskunde
Naarmate ons begrip van de pathofysiologie van auto-immuunziekten zich blijft ontwikkelen, is er een groeiende belangstelling voor gepersonaliseerde geneeskundebenaderingen die de behandeling afstemmen op de kenmerken van individuele patiënten. De hoge selectiviteit van filgotinib voor JAK1 maakt het een aantrekkelijke kandidaat voor gepersonaliseerde therapie, omdat het een verbeterde werkzaamheid en veiligheid kan bieden bij specifieke patiëntenpopulaties. Toekomstig onderzoek zal zich richten op het identificeren van biomarkers die de respons op filgotinib kunnen voorspellen en behandelbeslissingen kunnen sturen.
● Combinatietherapieën
Combinatietherapie met filgotinib en andere DMARD's of biologische geneesmiddelen kan de therapeutische werkzaamheid vergroten en het risico op bijwerkingen verminderen. Lopende klinische onderzoeken onderzoeken de potentiële voordelen van het combineren van filgotinib met middelen zoals tumornecrosefactor (TNF)-remmers, IL-17-remmers en middelen die B-cellen afbreken. Deze onderzoeken zullen waardevolle inzichten verschaffen in het optimale gebruik van filgotinib in combinatietherapieregimes.
● Regelgevings- en marktuitdagingen
Ondanks het veelbelovende klinische profiel heeft filgotinib te maken gehad met uitdagingen op het gebied van de regelgeving, vooral in de Verenigde Staten, waar de Food and Drug Administration (FDA) in 2020 een Complete Response Letter (CRL) heeft uitgegeven, waarin bezorgdheid werd geuit over het algehele voordeel-risicoprofiel van het medicijn. Deze beslissing heeft de goedkeuring van filgotinib op de Amerikaanse markt vertraagd, hoewel het nog steeds verkrijgbaar is in Europa en Japan. Het aanpakken van deze zorgen op het gebied van de regelgeving en het uitvoeren van aanvullende onderzoeken om de veiligheid en werkzaamheid van filgotinib verder te karakteriseren zal van cruciaal belang zijn voor de wereldwijde goedkeuring en het commerciële succes ervan.
Veelgestelde vragen
Waarom is de actieve metaboliet 10 keer minder effectief dan het oorspronkelijke medicijn, maar levert deze nog steeds de belangrijkste bijdrage aan de in vivo werkzaamheid?
+
-
Omdat de systemische blootstelling aan deze metaboliet in het menselijk lichaam 16-20 keer hoger is dan die van het oorspronkelijke medicijn, is dit voldoende om de onvoldoende werkzaamheid ervan te compenseren. Het gecombineerde effect van de twee verlengde de remmingstijd van het medicijn op de JAK1-route.
Wat zijn de unieke voordelen van het risico op geneesmiddelinteracties in vergelijking met andere JAK-remmers?
+
-
Het wordt niet gemetaboliseerd door het CYP450-enzym in de lever en is een substraat voor P--glycoproteïne. Daarom is bij gebruik in combinatie met gewone antischimmelmiddelen, antibiotica of cardiovasculaire medicijnen de kans op significante interacties laag en is er doorgaans geen dosisaanpassing nodig.
Waarom is reumatoïde artritis nog niet goedgekeurd voor behandeling in de Verenigde Staten?
+
-
De Amerikaanse regelgevende instanties op het gebied van geneesmiddelen maken zich zorgen over mogelijke testiculaire toxiciteit. Het verzoek om meer klinische onderzoeksgegevens over de impact ervan op spermaparameters in 2020 leidde direct tot een vertraging in de evaluatie van de indicaties voor RA in de Verenigde Staten.
Is er een significant verschil in werkzaamheid en veiligheid tussen doses van 200 mg en 100 mg bij de behandeling van reumatoïde artritis?
+
-
Wat de werkzaamheid betreft, hebben onderzoeken aangetoond dat er niet veel verschil is tussen de twee. Maar uit de laatste -veiligheidsanalyse op de lange termijn blijkt dat er mogelijk een dosiscorrelatie bestaat tussen een dosis van 200 mg en een hoger risico op gordelroos, maligniteit en sterfte door alle- oorzaken bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Welke specifieke impact zal de werkzaamheid van eerdere behandelingen bij patiënten met complexe colitis ulcerosa beïnvloeden?
+
-
Uit onderzoek is gebleken dat hoe geavanceerder therapieën (zoals biologische geneesmiddelen) in het verleden zijn gebruikt, hoe slechter de werkzaamheid van non-gefitinib kan zijn. Dit geeft aan dat de opeenvolgende positie ervan in het behandeltraject de daadwerkelijke effectiviteit ervan kan beïnvloeden.
Populaire tags: filgotinib cas 1206161-97-8, leveranciers, fabrikanten, fabriek, groothandel, kopen, prijs, bulk, te koop