Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. is een van de meest ervaren fabrikanten en leveranciers van irinotecanhydrochloride cas 100286-90-6 in China. Welkom bij groothandel bulk hoogwaardige irinotecanhydrochloride cas 100286-90-6 te koop hier vanuit onze fabriek. Goede service en een redelijke prijs zijn beschikbaar.
Irinotecanhydrochloride, ook bekend als CPT-11, is een chemotherapiemedicijn dat behoort tot de klasse van topoisomerase I-remmers. Het wordt veel gebruikt bij de behandeling van verschillende soorten kanker, vooral bij colorectale kanker, waar het een aanzienlijke werkzaamheid heeft aangetoond. Dit medicijn werkt door het enzym topoisomerase I te remmen, dat essentieel is voor DNA-replicatie en reparatie in kankercellen. Door de normale werking van dit enzym te verstoren, verstoort het het vermogen van kankercellen om zich te delen en te groeien, wat uiteindelijk tot hun dood leidt. Toediening gebeurt doorgaans via intraveneuze infusie, waardoor het medicijn in de bloedbaan terechtkomt en door het lichaam wordt verspreid. Het gebruik ervan wordt vaak gecombineerd met andere chemotherapeutische middelen of gevolgd door een medicijn zoals leucovorine om de effectiviteit ervan te vergroten en bepaalde bijwerkingen te verminderen.
|
|
|
|
Chemische formule |
C33H39ClN4O6 |
|
Exacte massa |
622.26 |
|
Moleculair gewicht |
623.15 |
|
m/z |
622.26 (100.0%), 623.26 (35.7%), 624.25 (32.0%), 625.26 (11.4%), 624.26 (6.2%), 626.26 (2.0%), 623.25 (1.5%), 624.26 (1.2%) |
|
Elementaire analyse |
C, 63,61; H, 6,31; Cl, 5,69; N, 8,99; O, 15.40 uur |
Irinotecanhydrochloride, een krachtig chemotherapeutisch middel, wordt voornamelijk gebruikt bij de behandeling van metastatische colorectale kanker, zowel als monotherapie als in combinatie met andere geneesmiddelen zoals fluorouracil en leucovorine. De actieve metaboliet, SN-38, remt topoisomerase I, waardoor de DNA-replicatie wordt verstoord en celdood in tumorcellen wordt geïnduceerd. Irinotecan heeft verbeterde overlevingspercentages en ziektecontrole aangetoond bij patiënten met gevorderde colorectale kanker, waardoor het een waardevolle aanvulling is op het arsenaal van de oncoloog. De toepassing ervan wordt geleid door zorgvuldige monitoring van hematologische en gastro-intestinale toxiciteiten om een veilige en effectieve behandeling te garanderen.
 |
 |
 |
farmacologische effecten
- Mechanisme van actie: Het en zijn actieve metaboliet, SN-38, binden aan het topoisomerase I-DNA-complex, waardoor de re-ligatie van enkelstrengige breuken die optreden tijdens DNA-replicatie wordt voorkomen. Deze blokkade verstoort DNA-replicatie- en reparatieprocessen, wat leidt tot celdood.
- Tijd-Afhankelijke cytotoxiciteit: De cytotoxiciteit en SN-38 zijn tijdsafhankelijk en richten zich specifiek op cellen in de S-fase (synthese) van de celcyclus, waar DNA-replicatie plaatsvindt.
- Metabolische route: Het wordt in vivo gemetaboliseerd door carboxylesterase-enzymen, voornamelijk in de lever, om de actieve metaboliet SN-38 te vormen. SN-38 wordt verder omgezet in glucuronideconjugaten voor uitscheiding.
- Verbeterde activiteit van SN-38: SN-38 vertoont een grotere potentie en cytotoxiciteit dan zichzelf, met een hogere affiniteit voor topoisomerase I en sterkere remmende effecten.
- In vitro- en in vivo-studies: De metabolieten hebben in vitro een breed-spectrum antitumoractiviteit aangetoond tegen verschillende menselijke tumorcellijnen en in vivo in preklinische modellen van verschillende solide tumoren.
- Weerstandsprofiel: Belangrijk is dat het en SN-38 werkzaam blijven tegen tumorcellen die resistentie-eiwitten tegen meerdere geneesmiddelen tot expressie brengen, zoals P-glycoproteïne (P-gp), wat wijst op hun potentiële gebruik bij het overwinnen van resistentie tegen chemotherapie.
- Primaire indicatie: Op basis van zijn werkingsmechanisme en antitumoractiviteit is het goedgekeurd voor de behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker, hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met andere chemotherapeutische middelen.
- Werkzaamheid en verdraagbaarheid: Klinische studies hebben aangetoond dat op deze therapieën gebaseerde regimes de overlevingskansen en responspercentages kunnen verbeteren bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker, zij het met beheersbare bijwerkingen die zorgvuldige monitoring en behandeling vereisen.
De belangrijkste dosisbeperkende toxiciteit van dit product is vertraagde diarree en neutropenie.
1. Uitgestelde diarree
De incidentie bedraagt 80% tot 90%, waarbij ernstige gevallen 39% uitmaken. De mediane duur van het optreden is 5 dagen na medicatie, met een gemiddelde duur van 4 dagen, en ernstige gevallen kunnen fataal zijn. Diarree die 24 uur na medicatie optreedt, moet worden beschouwd als uitgestelde diarree. Zodra de eerste waterige ontlasting of abnormale darmperistaltiek in de buik optreedt, moet loperamide onmiddellijk oraal worden ingenomen. De eerste dosis is 4 mg, gevolgd door 2 mg elke 2 uur gedurende minimaal 12 uur tot de laatste waterige ontlasting. De meest gebruikte medicatie mag niet langer dan 48 uur duren. Als de diarree na 48 uur aanhoudt, moeten profylactische orale breed-antibiotica (chinolonen) gedurende 7 dagen worden gestart en moet worden overgestapt op andere behandelingen tegen diarree.
3. Andere aandoeningen zoals het acetylcholinesyndroom
Dit omvat "vroege" diarree (die binnen 24 uur optreedt), zweten, verhoogd speeksel, gezichtsstoornissen, krampachtige diarree en tranen. Als de bovenstaande symptomen ernstig zijn, kan atropine 0,25 mg subcutaan worden toegediend. De eerste cyclus pleit niet voor profylactisch gebruik van atropine, maar als er ernstige symptomen zijn, waaronder vroege diarree, kan in de volgende cyclus profylactische subcutane injectie van 0,25 mg atropine worden toegediend. Slijmvliesontsteking, haaruitval, vermoeidheid en huidtoxiciteit zijn allemaal relatief mild.
4. Impact op de leverfunctie
Bij patiënten zonder progressieve levermetastasen die met monotherapie werden behandeld, was de incidentie van een voorbijgaande, milde tot matige verhoging van de serumspiegels van aminotransferase, alkalische fosfatase en bilirubine respectievelijk 9,2%, 8,1% en 1,8%.. 7.3% van de patiënten ondervond een voorbijgaande milde tot matige verhoging van de serumcreatininespiegels; Bij patiënten zonder progressieve levermetastasen die een combinatietherapie ondergaan, is tijdelijk (graad 1 en 2) AST ALT de incidentie van verhoogde niveaus van alkalische fosfatase of bilirubine respectievelijk 15%, 11%, 11% en 10%. De incidentie van een tijdelijke verhoging van 3 graden bedraagt respectievelijk 0%, 0%, 0% en 1% bij patiënten. Er werd geen stijging van 4 graden waargenomen.
2. Ernstige neutropenie
De incidentie bedroeg 39,6%. Gastro-intestinale reacties (misselijkheid, braken) komen vaak voor, maar zijn niet ernstig. Profylactisch gebruik van non-gefitine (G-CSF) of saxagliptine (GM-CSF) wordt niet aanbevolen voor neutropenie. Als er in de eerste week ernstige vertraagde neutropenie optreedt, kan toepassing worden overwogen.
Irinotecanhydrochloride, algemeen bekend als CPT-11, is een chemotherapeutisch middel dat voornamelijk wordt gebruikt bij de behandeling van colon- en rectumkanker. Het veiligheidsprofiel is van cruciaal belang bij het beoordelen van de geschiktheid ervan voor gebruik bij patiënten. Hieronder volgt een gedetailleerd overzicht van de veiligheidsoverwegingen:
A. Hematologische toxiciteit:
- Neutropenie: Neutropenie is de belangrijkste dosis-beperkende toxiciteit ervan. Het is omkeerbaar en niet-cumulatief, met een mediane dieptepunttijd van 8 dagen na toediening. Bij monotherapie treedt ernstige neutropenie (aantal neutrofielen < 500/mm³) op bij ongeveer 22,6% van de patiënten.
- Trombocytopenie: Minder vaak voorkomend, waarbij ongeveer 0,9% van de patiënten een aantal bloedplaatjes ervaart van minder dan of gelijk aan 50.000/mm³.
- Anemie: Hoewel minder ernstig, kan bloedarmoede optreden en moet gecontroleerd worden.
B. Gastro-intestinale toxiciteit:
- Vertraagde diarree: Uitgestelde diarree (die meer dan 24 uur na toediening optreedt) is een dosis-beperkende toxiciteit. Bij monotherapie ervaart ongeveer 20% van de patiënten ernstige diarree.
- Misselijkheid en braken: Ernstige misselijkheid en braken komen voor bij ongeveer 10% van de patiënten bij monotherapie en komen minder vaak voor bij combinatietherapie.
- Andere gastro-intestinale effecten: Constipatie, buikpijn, anorexie, mucositis en in zeldzame gevallen darmobstructie, bloeding of perforatie kunnen optreden.
C. Niet-hematologische toxiciteit:
- Acetylcholine-syndroom: Een zeldzame maar potentiële bijwerking die wordt gekarakteriseerd door overmatig tranen, zweten, speekselvloed, wazig zicht en buikpijn.
- Neurologisch: In zeldzame gevallen kunnen patiënten last krijgen van verwarring, duizeligheid of toevallen.
- Ander: Vermoeidheid, alopecia (haaruitval) en milde huidreacties komen vaak voor.
- Dosisverlagingen: Dosisverlagingen worden aanbevolen voor patiënten met ernstige neutropenie, neutropenie met koorts of infectie, of ernstige diarree waarbij intraveneuze hydratatie vereist is.
- Toezicht: Regelmatige bloedtellingen en klinische beoordelingen zijn noodzakelijk om de toxiciteit te controleren en de dosis dienovereenkomstig aan te passen.
- Het is gecontra-indiceerd bij patiënten met chronische inflammatoire darmziekten of -obstructie, ernstige beenmergdisfunctie en bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
- Het mag niet worden gebruikt bij patiënten met een bilirubinespiegel hoger dan 1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde, vanwege een verhoogd risico op ernstige neutropenie.
- Oudere patiënten: Dosiskeuze dient bij ouderen met voorzichtigheid te gebeuren vanwege de mogelijkheid van een verminderde fysiologische functie.
- Nierfunctiestoornis: Het gebruik bij patiënten met nierinsufficiëntie is niet uitgebreid onderzocht en voorzichtigheid is geboden.
- Leverfunctiestoornis: Dosisaanpassingen zijn noodzakelijk voor patiënten met leverinsufficiëntie, omdat verhoogde bilirubinespiegels correleren met een verhoogd risico op ernstige neutropenie.
- Het kan interageren met andere medicijnen, vooral medicijnen die het metabolisme van irinotecan of zijn actieve metaboliet, SN-38, beïnvloeden.
- Nauwlettend toezicht en mogelijke dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn wanneer irinotecan wordt toegediend met andere chemotherapeutische middelen of medicijnen die de farmacokinetiek ervan kunnen veranderen.
synthese Methode
Bereiding van 4-Piperidinopiperidinecarbonaat:
- 4-Piperidinopiperidine wordt omgezet met dimethylcarbonaat in een dipolair aprotisch oplosmiddel om 4-piperidinopiperidinecarbonaat te vormen.
- Met deze stap wordt de fundamentele piperidinestructuur vastgesteld die nodig is voor verdere modificatie.
Reactie met 7-ethyl-10-hydroxycamptothecine:
- Het 4-piperidinopiperidinecarbonaat laat men vervolgens reageren met 7-ethyl-10-hydroxycamptothecine in een niet-polair oplosmiddel, waarbij irinotecan als de vrije base wordt verkregen.
- Deze stap introduceert de camptothecinegroep, een belangrijke farmacofoor voor de antikankeractiviteit.
Omzetting naar hydrochloridezout:
- De vrije base van irinotecan wordt opgelost in water en de pH wordt met zoutzuur op 3-4 gebracht.
- Een overmaat aceton (typisch 4 keer het volume water) wordt toegevoegd om het hydrochloridezout neer te slaan.
- De resulterende kristallen worden gefilterd, gewassen en vacuüm{0}}gedroogd om ze te verkrijgenirinotecanhydrochloride.
Irinotecanhydrochloride(Salicylzuur Irinotecan) is een water-oplosbaar semi-synthetisch camptothecinederivaat. De chemische naam is (+)-(4S)-4,11-Diethyl-4-hydroxy-9-[(4-piperidinylpiperidine) carbonyl]-1H-pyran-2-ylindolizine-3,14-(4H,12H)-dionhydrochloride-trihydraat, met de molecuulformule van C₃₃H₃₈N₄O₆·HCl·3H₂O en een molecuulgewicht van 677,19. Als topoisomerase I-remmer zijn de chemische eigenschappen ervan nauw verwant aan de antitumoractiviteit.
|
|
|
|
|
Fysieke toestand en stabiliteit
Irinotecanhydrochloride ziet er bij kamertemperatuur uit als een lichtwit of lichtgeel poeder en is hygroscopisch. Het moet worden bewaard in een afgesloten container bij lage temperatuur (2-8 graden) en een droge omgeving. Het smeltpuntbereik is 250-256 graden. Het kan bij hoge temperaturen ontleden, wat wijst op een beperkte thermische stabiliteit. De verbinding is chemisch stabiel bij normale temperatuur en druk, maar contact met sterke oxidatiemiddelen moet worden vermeden om oxidatiereacties te voorkomen. Het heeft een aanzienlijke wateroplosbaarheid en kan volledig worden opgelost in water, enigszins oplosbaar in chloroform en ethanol, en bijna onoplosbaar in aceton en ether. Dit oplosbaarheidskenmerk hangt nauw samen met de polaire groepen in het molecuul (zoals hydroxyl- en aminogroepen).
Zuurgraad en reactiviteit
Als zoutzuur dissocieert irinotecanhydrochloride waterstofionen (H⁺) in water, waardoor een zuurgraad ontstaat. De piperidinering en hydroxylgroepen in het molecuul kunnen deelnemen aan zure-basereacties, zoals reageren met basen om overeenkomstige zouten te vormen. In het lichaam wordt irinotecanhydrochloride omgezet in de actieve metaboliet SN-38 door de werking van carbonzuuresterase (CES1, CES2) en butyrylcholinesterase (hBChE). Dit conversieproces is afhankelijk van de hydrolysereactie van de esterbinding in het molecuul, wat de reactiviteit ervan aantoont. Bovendien kunnen de geconjugeerde dubbele binding en fenolische hydroxylgroepen in het SN-38-molecuul deelnemen aan redoxreacties, waardoor de werkzaamheid en toxiciteit ervan verder worden beïnvloed.
Mechanisme van remming van topoisomerase I
De belangrijkste chemische eigenschap van irinotecanhydrochloride ligt in zijn rol als topoisomerase I-remmer. Topoisomerase I knipt tijdens DNA-replicatie en transcriptie enkel-strengig DNA en bevestigt het opnieuw-, waardoor de spanning van DNA-supercoiling wordt verlicht. Irinotecan en zijn actieve metaboliet SN-38 kunnen het splitsbare complex gevormd door topoisomerase I en DNA stabiliseren, waardoor de her-verbinding van enkelvoudige DNA-strengen wordt voorkomen, wat resulteert in breuken in dubbele- DNA-strengen. Deze breuken zijn onherstelbaar en veroorzaken uiteindelijk celapoptose. Dit mechanisme is nauw verwant aan de camptothecine-ruggengraat in zijn molecuul - deze ruggengraat kan zich in de grote groef van DNA nestelen en de interactie tussen topoisomerase I en DNA verstoren.
Correlatie tussen metabolisme en werkzaamheid
Het metabolische proces van irinotecan in het lichaam heeft een aanzienlijke invloed op de werkzaamheid en toxiciteit ervan. Ongeveer 2-5% van het oorspronkelijke medicijn wordt in de lever en het plasma omgezet in SN-38, en dit laatste is 100-1000 keer actiever dan het oorspronkelijke medicijn. SN-38 combineert verder met glucuronzuur om SN-38G te vormen, waardoor de toxiciteit wordt verminderd. Bij patiënten met UGT1A1-genpolymorfisme wordt de aanmaak van SN-38G echter verminderd, wat leidt tot de accumulatie van SN-38 en ernstige neutropenie en diarree veroorzaakt. Dit metabolische kenmerk hangt nauw samen met de glucuronzuurbindingsplaats in het molecuul, wat de correlatie tussen chemische eigenschappen en werkzaamheid aantoont.
Veiligheids- en toxiciteitsmechanismen
De toxiciteit van irinotecanhydrochloride houdt rechtstreeks verband met de chemische eigenschappen ervan. De vertraagde diarree die het veroorzaakt, is het gevolg van de schade aan de darmepitheelcellen door SN-38, wat leidt tot een verstoring van de elektrolytenbalans en een verhoogde secretie. Acuut cholinergisch syndroom wordt geassocieerd met remming van acetylcholinesterase, met symptomen zoals buikpijn, speekselvloed en tranen. Bovendien kunnen de oxidatieve metabolieten van SN-38 hepatotoxiciteit veroorzaken, wat zich manifesteert als verhoogde transaminasen en bilirubinespiegels. Deze toxische reacties zijn nauw verwant aan de metabolieten van de actieve groepen in de moleculen, zoals fenolische hydroxylgroepen en esterbindingen.
Populaire tags: irinotecanhydrochloride cas 100286-90-6, leveranciers, fabrikanten, fabriek, groothandel, kopen, prijs, bulk, te koop