Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. is een van de meest ervaren fabrikanten en leveranciers van ligandrol (lgd-4033) in China. Welkom bij groothandel bulk ligandrol van hoge kwaliteit (lgd-4033) die hier in onze fabriek te koop is. Goede service en een redelijke prijs zijn beschikbaar.
Ligandrol (LGD-4033)is een selectieve androgeenreceptormodulator (SARM), voornamelijk gebruikt voor de behandeling van spieratrofie en osteoporose. Het activeert selectief de androgeenreceptoren in de skeletspieren, bevordert de spiergroei en krachtverbetering, terwijl de bijwerkingen op weefsels zoals de prostaat en de huid worden verminderd. Preklinische onderzoeken hebben aangetoond dat LGD-4033 de vetvrije massa aanzienlijk kan vergroten en een hoge orale biologische beschikbaarheid heeft met een halfwaardetijd van ongeveer 24-36 uur.
Hoewel LGD-4033 nog niet is goedgekeurd door de FDA, wordt het misbruikt door atleten en fitnessliefhebbers vanwege de potentiële spier-effecten ervan. Vaak voorkomende bijwerkingen zijn milde onderdrukking van testosteron, hoofdpijn en vermoeidheid. De veiligheid op de lange-termijn is onbekend. Het Wereldantidopingagentschap (WADA) verbiedt het gebruik ervan. Verder onderzoek is nodig om het medische potentieel en de risico's ervan te verifiëren. Momenteel bevindt het zich nog in de experimentele fase en wordt het niet legaal als medicijn verkocht.
|
|
|
Ligandrol (LGD-4033) Poeder COA
Ligandrol (chemische naam LGD-4033, CAS-nummer 1165910-22-4) is een nieuw type niet-steroïde orale selectieve androgeenreceptormodulator (SARM). De chemische aard ervan is 4-[(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-hydroxyethyl]pyrrolidine-1-yl]-2-(trifluormethyl)benzamide, met de molecuulformule C₁₄H₁₂F₆N₂O en een molecuulgewicht van 338,25 g/mol. De chemische eigenschappen kunnen worden geanalyseerd op basis van de volgende aspecten:
Fysieke eigenschappen
Uiterlijk en vorm:Witte tot lichtbeige kristallijne vaste stof, hygroscopisch, moet in een droge omgeving worden bewaard.
Smeltpunt en kookpunt:Het smeltpuntbereik is 108-111 graden, het voorspelde kookpunt is 439,9 ± 45,0 graden (een hoog kookpunt duidt op sterke intermoleculaire krachten).
Dichtheid en oplosbaarheid:De voorspelde dichtheid is 1,45 ± 0,1 g/cm³, enigszins oplosbaar in aceton, chloroform (onder verwarmingsomstandigheden) en methanol. De oplosbaarheid wordt aanzienlijk beïnvloed door de temperatuur en de polariteit van het oplosmiddel.
Zuurgraadcoëfficiënt (pKa):De voorspelde waarde is 12,06 ± 0,20, wat aangeeft dat het als een anion voorkomt in de fysiologische pH-omgeving, wat het transmembraantransport en het receptorbindende vermogen ervan kan beïnvloeden.
Chemische structuur en activiteitsrelatie
Kern skelet:Samengesteld uit een pyrrolidinering en een benzoylgroep. Een (1R)-2,2,2-trifluor-1-hydroxyethyl zijketen wordt geïntroduceerd op de 2-positie van de pyrrolidinering, en een trifluormethylgroep wordt verbonden op de 2-positie van de benzoylgroep, waardoor een sterk gefluoreerde moleculaire structuur wordt gevormd.
De rol van fluoreringsmodificatie:
Verbetert de oplosbaarheid van lipiden, verbetert het penetratievermogen van de bloed-hersenbarrière (hoewel dit geen hoofddoel is, kan het de distributie en het metabolisme beïnvloeden).
Stabiliseert de conformatie van de receptorbinding door middel van een elektronisch effect, verbetert de affiniteit voor de androgeenreceptor (AR) (Ki ≈ 1 nM).
Chiraal centrum:Het molecuul bevat twee chirale koolstofatomen (1R- en 2R-configuraties). Stereoselectieve synthese zorgt voor een hoge selectiviteit voor AR-binding, waardoor niet-doelweefsel (zoals prostaat, lever) niet-specifieke interacties worden vermeden.
Farmacokinetische kenmerken
Orale biologische beschikbaarheid:Als niet-steroïde SARM kan LGD-4033 een efficiënte orale absorptie bereiken zonder 17 -modificatie van de alkylering, waardoor de levertoxiciteit van traditionele steroïden wordt vermeden.
Halfwaardetijd- en accumulatie:De eliminatiehalfwaardetijd- bedraagt 24-36 uur, wat een eenmaaldaagse toediening ondersteunt; De farmacokinetiek vertoont lineaire accumulatiekarakteristieken en de geneesmiddelconcentratie in het bloed is stabiel na meerdere toedieningen.
Metabolische stabiliteit:Vertoont een goede metabolische stabiliteit in diermodellen, voornamelijk gemetaboliseerd door de lever, maar er werd geen significante levertoxiciteit waargenomen (behalve bij gebruik van hoge- korte- doses).
Chemische stabiliteit en opslagomstandigheden
Thermische stabiliteit:Smeltpuntgegevens duiden op stabiliteit bij normale temperaturen, maar vermijd omgevingen met hoge- temperaturen om ontleding te voorkomen.
Lichtstabiliteit:Er is geen informatie over fototoxiciteit gerapporteerd, maar gefluoreerde aromatische verbindingen vereisen gewoonlijk bescherming tegen licht om afbraak door foto-oxidatie te voorkomen.
Opslagvereisten:Aanbevolen voor invriezen bij -20 graden. Voor opslag in oplosmiddelen is een -80 graden ultra-lage temperatuur vereist om de stabiliteit op de lange- termijn te behouden; Gebruik tijdens het transport ijspakketten met ultra-lage temperaturen om een omgeving met lage temperaturen te behouden.
Veiligheid en toxiciteit
Acute toxiciteit: Uit preklinische onderzoeken blijkt dat er in diermodellen van primaten geen ernstige toxische reacties werden waargenomen na 13 weken toediening (maximale dosis 15 mg/kg), maar dat de dosisgroep van 75 mg/kg werd beëindigd vanwege toxiciteit.
Langetermijneffecten-: Als onderzoeksmiddel zijn de veiligheidsgegevens op de lange- termijn beperkt, maar in het klinische onderzoek in de I--fase rapporteerden gezonde mannelijke proefpersonen (1 mg/dag, 21 dagen) geen ernstige bijwerkingen, en de testosteronniveaus keerden na 56 dagen stopzetting terug naar normaal.
Onzuiverheidscontrole:Formuleringen met een hoge-zuiverheid (groter dan of gelijk aan 97%) kunnen het risico op onbekende onzuiverheden verminderen, en kwaliteitscontrolemethoden zoals HPLC en NMR zijn vereist om de chemische consistentie te garanderen.
Onderzoeksachtergrond: van de uitdagingen van androgeentherapie tot de geboorte van SARM's
Aan het einde van de 20e eeuw brachten traditionele androgeentherapieën (zoals testosteronsubstitutietherapie) aanzienlijke tekortkomingen aan het licht in hun klinische toepassing bij spieratrofiestoornissen (zoals kankercachexie, AIDS-gerelateerde spierafbraak en osteoporose):
Deficiëntie van orgaanselectiviteit:De anabole effecten van testosteron op spieren en botten verschillen niet significant van de androgene activiteit van weefsels zoals de prostaat en talgklieren, wat resulteert in bijwerkingen zoals prostaathyperplasie, acne en gynaecomastie.
Farmacokinetische beperkingen:Testosteron moet via injectie worden toegediend en de orale biologische beschikbaarheid ervan is laag. Bovendien hebben orale steroïden die zijn gemodificeerd door 17 -alkylering (zoals methyltestosteron) hepatotoxiciteit.
Het behandelvenster is smal:De dosis anabole werking is dosis-afhankelijk van androgene bijwerkingen, waardoor de toepassing ervan bij oudere patiënten of vrouwen wordt beperkt.
In 1998 werd het concept van selectieve androgeenreceptormodulatoren (SARM's) voorgesteld, met als kerndoel het bereiken van door middel van moleculair ontwerp:
Weefsel-specifieke activering: het oefent een anabool effect uit in spieren en botten, terwijl androgene activiteit in weefsels zoals de prostaat wordt vermeden.
Orale biologische beschikbaarheid: Het kan worden geabsorbeerd zonder dat de levertoxiciteit hoeft te worden gewijzigd.
Veiligheidsoptimalisatie: het vermindert de remming van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as (HPTA) en verlaagt de cardiovasculaire en metabolische risico's.
Ontdekking en vroege ontwikkeling: doorbraak van Ligand Pharmaceuticals (2007-2010)
Moleculair ontwerp
Ligandrol (LGD-4033)werd in 2007 gesynthetiseerd door het Amerikaanse biofarmaceutische bedrijf Ligand Pharmaceuticals. De chemische structuur is gebaseerd op de pyrrolidinering en gefluoreerde aromatische groepen. De selectiviteit werd bereikt door het volgende ontwerp:
Fluoreringsmodificatie:De trifluormethyl- en hydroxyethylzijketens op de benzeenring verbeteren de oplosbaarheid van lipiden van het molecuul, waardoor de specifieke herkenning van de receptorbindende pocket wordt bevorderd.
Stereoconfiguratie-vergrendeling:De twee chirale centra (1R,2R) zorgen ervoor dat het molecuul onder een specifieke hoek aan het LBD-domein van de androgeenreceptor (AR) bindt, waardoor interactie met de co-activerende factoren van AR in prostaatweefsels wordt vermeden.
Preklinische onderzoeken (2008-2010)
Rattenmodel:In castrated rats, after administration of LGD-4033 at a dose of 0.1-3 mg/kg for 14 days, the mass of the quadriceps femoris increased by 20%-35%, while the volume of the prostate showed no significant change, and the ratio of anabolic/androgenic selectivity was >500:1 (testosteron was 2:1).
Primaatmodel:Bij resusapen resulteerde orale toediening van LGD-4033 (0,6-15 mg/kg/dag) gedurende 13 weken in een toename van 8%-15% in vetvrije massa, zonder dat levertoxiciteit of prostaathyperplasie werd waargenomen. De groep met 75 mg/kg werd beëindigd vanwege toxiciteit.
Osteoporose-model:Bij ratten waarbij de eierstokken waren verwijderd, resulteerde orale toediening van LGD-4033 (1 mg/kg/dag) gedurende 12 weken in een toename van 8,3% in de botdichtheid van de lumbale wervelkolom en een afname van 42% in de trabeculaire botconversie, met effecten die vergelijkbaar zijn met die van estradiol.
Deze gegevens geven aan dat LGD-4033 het doel heeft bereikt om "de voordelen van testosteron te behandelen zonder de bijwerkingen ervan" in preklinische modellen.
Klinische ontwikkeling: vooruitgang van Viking Therapeutics (2010-2020)
In 2010 kende Ligand Pharmaceuticals LGD-4033 toe aan Viking Therapeutics, die laatstgenoemde VK5211 noemde en het voortouw nam in de daaropvolgende klinische ontwikkeling:
Fase I-studie (2015-2017)
76 gezonde mannelijke proefpersonen ontvingen doses variërend van 0,1 tot 1,0 mg/dag. Na 21 dagen:
De vetvrije massa nam toe met 1,21 kg (1 mg-groep) en het traploopvermogen verbeterde met 15,2%.
De testosteronspiegels daalden met 35%-50%, maar herstelden volledig na 56 dagen stopzetting.
Er zijn geen ernstige bijwerkingen gemeld. Bloedlipiden- en leverenzymindicatoren fluctueerden kort en keerden terug naar normaal.
Fase II-studie (2018-2020)
Uit het VK5211-201-onderzoek (NCT02946278) bij patiënten met heupfracturen bleek:
Na twaalf weken behandeling nam de botdichtheid in de femurhals toe met 1,8% en verbeterde de loopsnelheid met 0,12 m/s.
De spierkracht verbeterde voortdurend tot 24 weken na het einde van de behandeling, en er werd geen prostaathyperplasie of mannelijke borstontwikkeling waargenomen.
Controverses en uitdagingen op regelgevingsgebied (2017-heden)
Anti-dopingproblemen
In 2018 heeft het Wereldant-Dopingagentschap (WADA) LGD-4033 op de verboden lijst geplaatst en de metabolieten ervan kunnen tot 40 dagen lang in urinetests worden gedetecteerd.
In 2019 werd de Australische zwemster Shayna Jack vier jaar geschorst vanwege een positieve drugstest, waarmee het de eerste publieke zaak werd.
Marktmisbruik
Synthetische LGD-4033 geproduceerd door ondergrondse laboratoria wordt vaak gemengd met anabole steroïden zoals methyltestosteron, wat resulteert in ernstige androgene bijwerkingen.
Uit tests bleek dat 63% van de "onderzoekchemicaliën" qua feitelijke inhoud niet overeenkwamen met het label, en dat het percentage vervuiling door zware metalen 28% bereikte.
Rechtspositie
VS: Niet-goedgekeurde drug, voor persoonlijk gebruik kan een boete van $1.000 worden opgelegd, distributie is een federaal misdrijf.
China: Onder toezicht van de 'Anti-Dopingverordeningen' kan illegaal gebruik onderworpen zijn aan maximaal 15 dagen hechtenis en een boete van maximaal 30.000 yuan.
Toekomstige richtingen: van behandeling tot gepersonaliseerde geneeskunde
Ontwikkeling van nieuwe derivaten
LGD-4033-d3 (gedeutereerde versie) ondergaat fase I-onderzoeken, met als doel de halfwaardetijd te verlengen tot 72 uur en de doseringsfrequentie te verlagen.
Combinatietherapie verkenning
Uit het II-faseonderzoek naar de combinatie met ActRIIB-remmers voor de behandeling van spinale musculaire atrofie (SMA) bleek dat een behandeling van zes maanden de loopafstand van de patiënt in zes minuten met 47 meter verhoogde.
Gepersonaliseerde medicijntoepassing
Analyse van AR-genpolymorfismen kan individuele responspercentages voorspellenLigandrol (LGD-4033)en individuen met CAG-herhalingsaantallen <22 hebben een verbetering van 40% in het spiergroei-effect.
bijwerking
Ligandrol (LGD-4033) is een selectieve androgeenreceptormodulator (SARM), gesynthetiseerd door het Amerikaanse biotechnologiebedrijf Ligand Pharmaceuticals in 2007. Het werd aanvankelijk ontwikkeld voor de behandeling van degeneratieve ziekten van het bewegingsapparaat, zoals spieratrofie en osteoporose, omdat het specifiek androgeenreceptoren in spier- en skeletweefsel kan activeren, waardoor bijwerkingen op andere weefsels zoals de prostaat en de lever worden vermeden. Met de wijdverbreide toepassing van LGD-4033 op het gebied van fitness en sport hebben de bijwerkingen ervan echter geleidelijk aandacht gekregen.
Endocriene verstoringseffect
Remming van testosteron
LGD-4033 heeft een significant remmend effect op de hypothalamus-hypofyse-testis-as (HPTA), wat leidt tot een verlaging van de endogene testosteronniveaus. In fase I klinische onderzoeken ondervonden gezonde mannen die gedurende 3 weken dagelijks 1 mg LGD-4033 innamen een afname van 50% in de totale testosteronniveaus en een afname van 40% in het vrije testosteron. Na 56 dagen stopzetting keerden de testosteronniveaus terug naar de uitgangswaarde. Bij daadwerkelijk gebruik is de dosering echter meestal hoger (5-10 milligram/dag), wat kan leiden tot een ernstigere onderdrukking van testosteron, wat zich manifesteert als een verminderd libido, vermoeidheid, verzwakte spierkracht en andere symptomen.
Verhoogde oestrogeenspiegels
Wanneer LGD-4033 zich aan androgeenreceptoren bindt, remt het op competitieve wijze de werking van natuurlijk testosteron, waardoor het gemakkelijker wordt voor testosteron om te worden omgezet in oestrogeen. Dit kan oestrogeengerelateerde bijwerkingen veroorzaken, zoals een opgeblazen gevoel en de ontwikkeling van mannelijke borsten. Hoewel LGD-4033 zelf de oestrogeenreceptoren niet direct stimuleert, vereist de indirecte stijging van de oestrogeenspiegels die hierdoor wordt veroorzaakt nog steeds voorzichtigheid.
Verminderd geslachtshormoonbindend globuline (SHBG)
LGD-4033 kan de SHBG-waarden verlagen, waardoor meer vrij testosteron effect kan hebben. Dit effect kan echter endocriene stoornissen verergeren en de algehele hormoonbalans beïnvloeden in de context van testosteronremming.
Populaire tags: ligandrol (lgd-4033), leveranciers, fabrikanten, fabriek, groothandel, kopen, prijs, bulk, te koop