Mycofenolzuur CAS 24280-93-1

Mycofenolzuuris een bioactieve stof die na verestering in de geneeskunde kan worden gebruikt. Het speelt een sleutelrol in de de novo purinesyntheseroute als een niet-competitieve, omkeerbare remmer van inosinemonofosfaatdehydrogenase (IMPDH). Oorspronkelijk ontwikkeld als precursorgeneesmiddel voor mycofenolaatmofetil om de orale biologische beschikbaarheid ervan te verbeteren. Mycofenolaatmofetil, nu algemeen bekend als Mycofenolaatmofetil (MMF), is een estervorm van mycofenolaatmofetil en wordt veel gebruikt in de klinische praktijk.

De toepassing op het gebied van orgaantransplantatie is een van de belangrijkste toepassingen. Na orgaantransplantatie kunnen vreemde organen die niet tot de oorspronkelijke weefsels van het menselijk lichaam behoren het immuunsysteem stimuleren en lokale ontstekingen veroorzaken, wat leidt tot afstotingsreacties. Door de proliferatie en activiteit van T- en B-cellen te remmen, wordt de aanval van het immuunsysteem verminderd, waardoor afstotingsreacties effectief worden voorkomen.

(2) Hart-, long-, lever- en andere orgaantransplantaties: Naast niertransplantatie wordt het ook veel gebruikt voor postoperatieve immunosuppressieve therapie van hart, longen, lever en andere organen. Het kan ook afstotingsreacties verminderen en de overlevingskans van getransplanteerde organen verbeteren. Het kan niet alleen worden gebruikt voor immunosuppressieve therapie na orgaantransplantatie, maar het kan ook worden gebruikt voor de behandeling van verschillende auto-immuunziekten. Deze ziekten manifesteren zich doorgaans als chronische ziekten die langdurige behandeling en behandeling vereisen.

(2) Syndroom van Sjögren: Het syndroom van Sjögren is een chronische inflammatoire auto-immuunziekte waarbij voornamelijk exocriene klieren betrokken zijn, vooral speeksel- en traanklieren. Het kan ongemakkelijke symptomen zoals droge mond en ogen bij patiënten effectief verbeteren door de abnormale aanval van het immuunsysteem op exocriene klieren te onderdrukken en klierontsteking en onomkeerbare schade te verminderen.

(3) Reumatoïde artritis: Het kan ook worden gebruikt als adjuvante behandeling voor reumatoïde artritis, een chronische auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door gewrichtsontsteking. Het verbetert de levenskwaliteit van patiënten door specifiek de abnormale proliferatie en activiteit van T- en B-cellen te remmen, waardoor gewrichtsontsteking, zwelling en weefselschade wordt verminderd en de progressie van gewrichtslaesies wordt vertraagd.

(4) Andere auto-immuunziekten: naast de bovengenoemde- ziekten kan het ook worden gebruikt voor de behandeling van verschillende andere auto-immuunziekten, zoals pemphigus vulgaris, refractaire systemische lupus erythematosus, immunoglobuline A-nefropathie, vasculitis van kleine bloedvaten en psoriasis. De behandeling van deze chronische auto-immuunziekten vereist gewoonlijk regelmatige medicatie op lange- termijn, en tijdens de behandelingsperiode is nauwlettend toezicht op de veranderingen in de toestand van de patiënt en mogelijke bijwerkingen nodig om de dosering tijdig aan te passen. Naast immunosuppressieve effecten heeft het ook- breedspectrumeffecten, zoals antivirale, antischimmel-, antibacteriële en kankerbestrijdende effecten. Deze kenmerken maken het potentieel waardevol voor de behandeling van verschillende ziekten.

(2) Antischimmeleffect: Het heeft ook een bepaald remmend effect op sommige pathogene schimmels en kan worden gebruikt om te helpen bij de behandeling van infecties veroorzaakt door deze schimmels. Er moet echter worden opgemerkt dat de antischimmelactiviteit relatief zwak is en dat het gewoonlijk moet worden gecombineerd met andere hoog-efficiënte antischimmelmiddelen om het gewenste therapeutische effect te bereiken.

(3) Antibacterieel effect: Het heeft ook een zeker remmend effect op een klein aantal specifieke bacteriën, maar het antibacteriële spectrum is relatief smal en is niet effectief tegen de meest voorkomende pathogene bacteriën. Daarom wordt het bij de klinische behandeling van bacteriële infecties gewoonlijk gebruikt als adjuvanstherapiemedicijn om het therapeutische effect te helpen verbeteren.

(4) Anti-kankereffect: de afgelopen jaren is uit relevant onderzoek gebleken dat het potentiële toepassingswaarde heeft bij de behandeling van bepaalde soorten tumoren. Het oefent anti-kankereffecten uit door specifiek de abnormale proliferatie en activiteit van tumorcellen te remmen, en de apoptose van tumorcellen te induceren. Gezien de specifieke toepassingsmogelijkheden, de optimale dosering en het daadwerkelijke therapeutische effect bij de behandeling van tumoren zijn er echter nog steeds verder diepgaand onderzoek en klinische verkenning nodig.

Absorberen

Metaboliseren

MPA wordt door uridinedifosfaatglucosyltransferase (UGT) gemetaboliseerd tot inactief mycofenolaatglucuronide (MPAG). De lever is het meest actieve orgaan voor UGT en de belangrijkste plaats voor het MPA-metabolisme.

Bullingham et al. ontdekte dat binnen 1 uur na medicatie de plasmaconcentratie van MPAG lager was dan de MPA-concentratie op hetzelfde moment, maar later meerdere malen hoger. De gemiddelde MPAGt1/2 is vergelijkbaar met die van MPA, terwijl de totale MPAGAUC vier tot vijf keer hoger is dan die van MPA, en dienovereenkomstig de gemiddelde plasmaklaringssnelheid vier tot vijf keer lager is dan die van MPA.

Eind jaren negentig hebben Shipkova et al. isoleerde twee andere metabolieten van MPA uit het bloed van ontvangers van transplantaten: mycofenlzuur acylgluconzuur (AcMPAG) en mycofenlzuur fenylgluconzuur (MPAG1s). MPAG1's hebben geen remmend effect op IMPDH en nemen niet deel aan immuunreacties; In vitro-experimenten hebben aangetoond dat AcMPAG recombinant menselijk type II IMPDH (rh IMPDH-II) kan remmen en de proliferatie van lymfocyten kan onderdrukken (3,4). Aan de andere kant kan AcMPAG covalent binden aan plasma-eiwitten en andere macromoleculen, wat wordt beschouwd als hun immuun- en toxische mechanisme.

Enterohepatische circulatie

Multidrugresistentie-geassocieerd eiwit 2 (MRP2) komt tot expressie op het oppervlak van levercellen en heeft als functie endogene conjugaten en geneesmiddelmetabolieten in de gal uit te scheiden. Kobayashi et al. bevestigde dat de galuitscheiding van MPAG afhankelijk is van MRP2 om te voltooien. Vrij MPA (fMPA) is ook een substraat voor MRP2, maar het lijkt erop dat MRP2 de voorkeur geeft aan MPAG boven MPA. Wanneer gal de dunne darm binnendringt, wordt MPAG onder invloed van micro-organismen afgebroken tot MPA en opnieuw opgenomen in de systemische circulatie.

Dit proces staat bekend als de enterohepatische circulatie (EHC) van MPA, waarbij een tweede piek (kleiner dan de eerste piek) 6-12 uur na toediening op de geneesmiddeltijdcurve verschijnt. Er is bevestigd dat EHC de MPA-AUC met gemiddeld 37% kan verhogen. Onderzoek heeft aangetoond dat het MPAEHC-effect het in vivo metabolisme van MMF aanzienlijk beïnvloedt. Factoren die de galafscheiding en -uitscheiding in het lichaam beïnvloeden, zoals colitis, diarree en antibiotica, kunnen de darmabsorptiefunctie en/of het aantal darmmicrobiota veranderen, wat allemaal significante veranderingen in het in vivo metabolisme van MMF kan veroorzaken.

Elimineren

MPAG wordt via niertubuli uitgescheiden en in de urine uitgescheiden. Orale toediening van radioactief gelabeld MMF kan de toegediende dosis volledig herstellen, waarbij 93% in de urine en 6% in de ontlasting voorkomt. Het grootste deel ervan wordt in de urine uitgescheiden in de vorm van MPAG, en zeer kleine hoeveelheden worden in de vorm van MPA in de urine uitgescheiden.

Shaw et al. zijn van mening dat drie factoren de klaringssnelheid van MPA reguleren: (1) UGT in de lever en het maag-darmkanaal; (2)MPA-EHC; (3) MPA-dissociatiegraad. Factoren die significante veranderingen in de klaringssnelheid van MPA kunnen veroorzaken of daarmee verband houden, zijn onder meer acute of chronische nierinsufficiëntie, gelijktijdige immunosuppressiva zoals CsA en corticosteroïden, en de tijd na de transplantatie. Een andere mogelijke factor zijn raciale verschillen.

Gratis MPA

Het bindend tarief vanMycofenolzuuraan albumine bedraagt ​​ongeveer 97%, en de fMPA van stabiele transplantatiepatiënten is verantwoordelijk voor 1-3% van de totale MPA. De remming van IMPDH en de remming van door mitogeen gestimuleerde proliferatie van lymfocyten zijn afhankelijk van de concentratie fMPA. De kenmerken van binding aan albumine en patiëntfactoren kunnen fMPA en fMPA AUC aanzienlijk veranderen.

Shaw et al. zijn van mening dat het meten van de vrije MPA-concentratie en de totale MPA-concentratie kan helpen bij het meten van de blootstelling aan MPA, en dat de volgende factoren de bindingssnelheid van MPA aan albumine aanzienlijk kunnen verminderen: (1) patiënten met vroege nierdisfunctie na niertransplantatie; (2) Patiënten met chronisch nierfalen; (3) Vroege postoperatieve patiënten na levertransplantatie; (4) Patiënten met een laag albumine en/of hoog bilirubine. Uit een onderzoek naar niertransplantaties bij kinderen is gebleken dat de AUC van fMPA een belangrijke factor is die MMF-gerelateerde bijwerkingen veroorzaakt, met een verhoogd risico op leukopenie of infectie wanneer de dosis hoger is dan 0,4 mg/l.

Mycofenolzuur (MPA) is een natuurlijk product met aanzienlijke farmacologische activiteit, aanvankelijk geïsoleerd uit schimmels. Als immunosuppressivum wordt het veel gebruikt bij anti-afstotingstherapie na orgaantransplantatie, en vertoont het ook verschillende biologische activiteiten, zoals antivirale, anti-tumor- en anti-inflammatoire effecten. De ontdekking van MPA gaat terug tot het einde van de 19e eeuw, toen wetenschappers de metabolieten van schimmels begonnen te bestuderen. In 1893 isoleerde de Italiaanse wetenschapper Bartolomeo Gosio voor het eerst een stof met antibacteriële activiteit uit het kweekmedium van Penicillium-schimmels terwijl hij deze bestudeerde.

Gosio ontdekte dat de stof de groei van Bacillus anthracis kon remmen, maar vanwege de toenmalige beperkingen in de analytische technieken kon hij de chemische structuur ervan niet volledig identificeren. Later werd bevestigd dat deze stof MPA was, maar omdat Gosio's onderzoek niet wijd verspreid was, worden de echte ontdekkers van MPA gewoonlijk als latere onderzoekers beschouwd. Aan het begin van de 20e eeuw, met de ontwikkeling van de microbiologie en de organische chemie, begonnen wetenschappers systematisch schimmelmetabolieten te bestuderen.

In 1913 isoleerden de Amerikaanse wetenschappers Alsberg en Black een zure substantie uit het kweekmedium van Penicillium stolonifera en noemden het "mycofenolzuur", wat "fenolzuur geproduceerd door schimmels" betekent. Ze hebben voorlopig de antibacteriële eigenschappen ervan beschreven, maar hun precieze structuur is nog niet vastgesteld. De chemische structuuridentificatie van MPA heeft een lang proces doorlopen. In de jaren veertig en vijftig waren wetenschappers, met de ontwikkeling van chromatografische technologie en spectroscopische analyse (zoals ultraviolet, infrarood en nucleaire magnetische resonantie), in staat de structuren van complexe natuurlijke producten nauwkeuriger te analyseren.