Sorafenib-tosylaat, molecuulformule C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1, het ziet er meestal uit als een wit of bijna wit kristallijn poeder. Oplosbaar in water, enigszins oplosbaar in methanol en chloroform. In specifieke oplosmiddelen, zoals DMSO, kan dit oplopen tot 200 mg/ml, en in ethanol tot 3 mg/ml. Het is een receptplichtig medicijn met meerdere antitumorale effecten. Als meervoudige kinaseremmer kan het een wisselwerking hebben met andere geneesmiddelen. Het kan bijvoorbeeld het metabolisme van andere geneesmiddelen beïnvloeden door het CYP-enzymsysteem te remmen. Het oefent antitumoreffecten uit door de activiteit van verschillende kinasen die verband houden met tumorgroei en angiogenese te remmen, tumorsignaleringsroutes te reguleren, apoptose van tumorcellen te induceren en de micro-omgeving van de tumor via verschillende mechanismen te beïnvloeden.
|
|
|
Sorafenib-tosylaat, een orale multikinaseremmer, wordt voornamelijk gebruikt voor de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom, hepatocellulair carcinoom en radioactief jodium-ongevoelige gedifferentieerde schildklierkanker en andere kwaadaardige tumoren. Het unieke werkingsmechanisme maakt het tot een van de belangrijkste geneesmiddelen op het gebied van tumorbehandeling.
Multi-kinase-remmingsmechanisme
Het belangrijkste werkingsmechanisme ligt in het vermogen om de activiteit te remmen van verschillende kinasen die verband houden met tumorgroei en angiogenese. Deze kinasen spelen een cruciale rol bij de proliferatie, overleving, migratie en invasie van tumorcellen.
(1) Remming van aan tumorcelproliferatie gerelateerde kinasen:
Sorafenib kan leden van de RAF-kinasefamilie remmen, waaronder CRAF en BRAF, die een sleutelrol spelen in de MAPK-signaalroute en betrokken zijn bij het reguleren van de proliferatie en differentiatie van tumorcellen.
Bovendien kan sorafenib ook de activiteit remmen van kinasen zoals FLT3, PDGFR - en c-KIT, die abnormaal tot expressie komen in verschillende hematologische en solide tumoren en nauw verband houden met de groei en overleving van tumorcellen.
(2) Remming van angiogenese-gerelateerde kinasen:
Sorafenib kan de vorming van neovascularisatie van tumoren blokkeren door de activiteit van vasculaire endotheliale groeifactorreceptorkinasen zoals VEGFR-2 en VEGFR-3 te remmen. Angiogenese is een belangrijk proces voor tumorgroei en metastase. Daarom is het werkingsmechanisme van sorafenib van groot belang voor het remmen van de tumorgroei en -verspreiding.
Remt tumorangiogenese
Tumorangiogenese is een van de sleutelfactoren bij tumorgroei en metastase. Door de activiteit van angiogenese-gerelateerde kinasen zoals VEGFR te remmen, kan de vorming van neovascularisatie van tumoren worden geblokkeerd, waardoor de groei en verspreiding van tumoren wordt geremd.
(1) Blokkeren van de vasculaire route:
Sorafenib kan de activiteit remmen van kinasen zoals VEGFR-2 en VEGFR-3, die een cruciale rol spelen bij de proliferatie, migratie en invasie van vasculaire endotheelcellen. Door de activiteit van deze kinasen te remmen, kan sorafenib de route van tumorangiogenese blokkeren, waardoor het tumorweefsel de bloedtoevoer verliest en geleidelijk krimpt.
(2) Remming van angiogene factoren:
Naast het direct remmen van de activiteit van VEGFR-kinase, kan sorafenib ook andere factoren remmen die verband houden met angiogenese, zoals PDGF, TGF -, enz. Deze factoren spelen een belangrijke regulerende rol in het proces van angiogenese, en sorafenib kan tumorangiogenese verder remmen door de activiteit van deze factoren te remmen.
Reguleren van tumorsignaleringsroutes
Niet alleen kan het de proliferatie en angiogenese van tumorcellen remmen, maar het kan ook anti{0}}tumoreffecten uitoefenen door tumorsignaleringsroutes te reguleren.
(1) Interferentie met MAPK-signaleringsroute:
Sorafenib kan de activiteit van RAF-kinase en MEK-kinase remmen, waardoor de MAPK-signaalroute wordt geblokkeerd. Deze route speelt een cruciale rol bij de proliferatie, overleving en differentiatie van tumorcellen. Daarom kan sorafenib de groei en overleving van tumorcellen remmen door deze route te verstoren.
(2) Beïnvloedt andere signaalroutes:
Naast de MAPK-signaalroute kan sorafenib ook andere signaalroutes beïnvloeden die verband houden met tumorgroei en overleving, zoals de PI3K/Akt/mTOR-route, STAT3-route, enz.
Deze routes spelen een belangrijke rol bij de proliferatie, apoptose en invasie van tumorcellen, en sorafenib kan de groei en overleving van tumorcellen verder remmen door de activiteit van deze routes te beïnvloeden.
Het induceren van apoptose van tumorcellen
Het kan ook anti{0}}tumoreffecten uitoefenen door apoptose van tumorcellen te induceren. Apoptose is een vorm van geprogrammeerde celdood die een belangrijke rol speelt bij het handhaven van de stabiliteit van de interne omgeving van het lichaam. Sorafenib kan apoptose in tumorcellen induceren door de expressie van apoptose-gerelateerde genen te beïnvloeden en de activiteit van apoptose-signaalroutes te reguleren.
(1) Beïnvloedt de expressie van apoptose-gerelateerde genen:
Sorafenib kan de expressie van apoptose-gerelateerde genen (zoals Bax, Bid, enz.) opreguleren, terwijl de expressie van anti-apoptotische genen (zoals Bcl-2, Bcl XL, enz.) omlaag wordt gereguleerd. Deze verandering maakt tumorcellen vatbaarder voor apoptose.
(2) Regulatie van de apoptotische signaalroute:
Sorafenib kan ook de activiteit van apoptotische signaalroutes reguleren, zoals het verminderen van de productie van anti-apoptotische factoren door de activiteit van de NF - κ B-signaalroute te remmen.
Beïnvloedt de micro-omgeving van de tumor
(1) Remming van interstitiële celproliferatie:
Sorafenib kan de proliferatie en activiteit van stromale cellen (zoals fibroblasten, endotheelcellen, enz.) remmen, waardoor het bevorderende effect van de micro-omgeving van de tumor op tumorcellen wordt verzwakt.
(2) Regulatie van de micro-omgeving van het immuunsysteem:
Immuuncellen in de micro-omgeving van de tumor spelen een belangrijke rol bij de groei en metastase van tumoren. Sorafenib kan de functie en activiteit van immuuncellen beïnvloeden, zoals het versterken van de anti-{1}}tumorimmuunreactie van het lichaam door de proliferatie en functie van Treg-cellen te remmen.
Interacties met andere stoffen
Interactie met oplosmiddelen
Sorafenib-tosylaatheeft een goede oplosbaarheid in oplosmiddelen zoals DMSO en ethanol. Deze oplosbaarheid kan worden beïnvloed door factoren zoals de polariteit van het oplosmiddel en intermoleculaire interacties.
Geneesmiddelinteracties
Sorafenib-tolueensulfonaat kan, als meervoudige kinaseremmer, interageren met andere geneesmiddelen. Het kan bijvoorbeeld het metabolisme van andere geneesmiddelen beïnvloeden door het CYP-enzymsysteem te remmen.
Synthese proces
Dit is een multi-kinaseremmer die wordt gebruikt voor de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom en hepatocellulair carcinoom. Het synthetische proces omvat meerdere stappen. Het volgende is een relatief gedetailleerde en geoptimaliseerde synthetische route:
Chlorering en amidering van 2-pyridine-mierenzuur
Met behulp van 2-pyridine-mierenzuur als uitgangsmateriaal wordt onder invloed van thionylchloride de carboxylgroep geacyleerd tot acylchloride, en tegelijkertijd wordt de para-positie gesubstitueerd door chloor om 4-chloorpyridine-2-formylchloride-hydrochloride te vormen.
Synthese van het belangrijkste tussenproduct 4-(4-aminofenoxy) -N-methylpyridine-2-formamide
Onder alkalische omstandigheden (zoals kaliumhydroxide) ondergaat 4-chloor-n-methylpyridine-2-formamide een nucleofiele substitutiereactie met kalium-p-aminofenolzout om 4-(4-aminofenoxy)-n-methylpyridine-2-formamide te vormen.
Synthese van de vrije basis van Sorafenib
Bereiding van 4-chloor-3 -(trifluormethyl)fenylisocyanaat
3-trifluormethyl-4-chlooraniline reageert met carbonyleringsreagentia (zoals N,N'-carbonyldiimidazool) om 4-chloor-3 -(trifluormethyl)fenylisocyanaat te vormen.
Bij de procesverbetering werden onstabiele isocyanaattussenproducten vermeden en in plaats daarvan rechtstreeks gesynthetiseerd via een één{0}}potmethode, wat de opbrengst en stabiliteit verbeterde.
Condensatie reactie
4-(4-aminofenoxy)-N-methylpyridine-2-formamide condenseert met 4-chloor-3 -(trifluormethyl)fenylisocyanaat in een oplosmiddel (zoals dichloormethaan) om de vrije base van sorafenib te vormen.
In deze stap werden de selectiviteit en opbrengst van de reactie verbeterd door de reactieomstandigheden en de keuze van het oplosmiddel te optimaliseren.
Zoutvormingsreactie en zuivering
Zoutvormingsreactie
De vrije base van Sorafenib reageert met p-tolueensulfonzuur in een oplosmiddel (zoals watervrije ethanol) om dit te vormen.
In deze stap wordt door het regelen van de reactietemperatuur en de gebruikte hoeveelheid oplosmiddel ervoor gezorgd dat de zoutvormingsreactie voltooid is.
Zuivering
Het product na zoutvorming werd gezuiverd door stappen zoals herkristallisatie, filtratie, wassen en drogen om een hoge-zuiverheid te verkrijgen.
Bij de procesverbetering heeft het gebruik van groene oplosmiddelen en milieuvriendelijke zuiveringsmethoden de milieuvervuiling en kosten verminderd.
Procesoptimalisatie en kenmerken
Procesoptimalisatie
Door de reactieomstandigheden (zoals temperatuur, tijd, keuze van het oplosmiddel, enz.) te optimaliseren, zijn de opbrengst en zuiverheid van elke stap verbeterd.
Door het concept van groene chemie te introduceren en milieuvriendelijke oplosmiddelen en katalysatoren te gebruiken, is het gebruik van schadelijke reagentia en de productie van afval verminderd.
De belangrijkste tussenproducten en doelproducten werden gesynthetiseerd volgens de één-potmethode, waardoor de bewerkingsstappen werden vereenvoudigd en de synthese-efficiëntie werd verbeterd.
Technologische kenmerken
Hoge opbrengst: Door de reactieomstandigheden en zuiveringsmethoden te optimaliseren is de opbrengst van elke stap relatief hoog en kan de totale opbrengst oplopen tot meer dan 70%.
Hoge zuiverheid: Het product heeft een hoge zuiverheid en voldoet aan de eisen voor medicinaal gebruik.
Milieuvriendelijkheid: Het gebruik van milieuvriendelijke oplosmiddelen en katalysatoren vermindert de milieuvervuiling.
Haalbaarheid van industrialisatie: het procestraject is eenvoudig en duidelijk, de bediening is eenvoudig en geschikt voor industriële productie.
Specifieke bedieningsvoorbeelden
Het volgende is een vereenvoudigd voorbeeld van een specifieke bediening:
Synthese van 4-chloor-N-methylpyridine-2-formamide
Voeg thionylchloride en 2-pyridinoïnezuur toe aan een droge driehalskolf, verhoog de temperatuur en roer om te reageren.
Verwijder het overtollige thionylchloride door destillatie en voeg vervolgens tolueen toe voor vacuümdestillatie om het resterende thionylchloride te verwijderen. Los het product uit de vorige stap op in tetrahydrofuran, koel het af en voeg vervolgens de tetrahydrofuranoplossing van methylamine druppelsgewijs toe. Roer en reageer bij kamertemperatuur.
Synthese van 4-(4-aminofenoxy) -N-methylpyridine-2-formamide
Voeg p-aminofenol, natriumhydroxide en DMF toe aan een drie-kolf en roer tot het is opgelost.
Los het product uit de vorige stap op in DMF, voeg het druppelsgewijs toe aan het reactiemengsel en verhoog de temperatuur om de reactie voort te zetten.
De reactievloeistof werd afgekoeld tot kamertemperatuur, in water gegoten, geëxtraheerd met ethylacetaat, gewassen en gedroogd.
De synthese van de vrije base van sorafenib
Voeg 4-(4-aminofenoxy) -n-methylpyridine-2-formamide,N,N'-carbonyldiimidazool en watervrij tetrahydrofuran toe aan een driehalskolf en roer voor reactie. Voeg 4-chloor-3 -(trifluormethyl)aniline toe en reflux onder roeren voor reactie. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt, de overmaat carbonyl diimidazool werd ontleed met water, geëxtraheerd met dichloormethaan, gewassen, gedroogd en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt, waardoor een witte vaste stof werd verkregen.
De synthese van Sorafenib-tosylaat
Voeg de vrije base van sorafenib en voldoende watervrij ethanoloplosmiddel nauwkeurig toe aan een schone drie- reactiekolf en blijf vervolgens continu roeren bij omgevingstemperatuur totdat alle vaste grondstoffen volledig zijn opgelost en een homogene oplossing vormen.
Breng vervolgens p-tolueensulfonzuur-monohydraat in het bovengenoemde gemengde systeem, verhoog de systeemtemperatuur op passende wijze en handhaaf stabiele omstandigheden om voldoende refluxreactie uit te voeren.
Veelgestelde vragen
Sorafenib-tosylaat werkt als een multi-tyrosinekinaseremmer. Het kan effectief meerdere belangrijke signaalroutes in tumorcellen blokkeren, abnormale tumorcelproliferatie en angiogenese beperken en apoptose van laesiecellen verder induceren, waardoor stabiele therapeutische anti-tumoreffecten worden bereikt.
Het wordt voornamelijk klinisch toegepast voor de gerichte behandeling van gevorderde leverkanker, niercelcarcinoom en andere kwaadaardige tumoren. Het wordt ook veel gebruikt bij adjuvante behandeling en progressieve ziekteinterventie van verwante solide tumoren, en neemt een belangrijke plaats in in klinische, op tumoren gerichte therapieën.
Deze farmaceutische grondstof moet worden afgesloten en opgeslagen in een droge, koele en donkere omgeving. Het moet uit de buurt worden gehouden van hoge temperaturen, vochtige lucht en sterke lichtinstraling, om veranderingen in de chemische eigenschappen te voorkomen en de stabiele medicinale activiteit en gekwalificeerde zuiverheid van farmaceutische kwaliteit te garanderen.
Vergeleken met de vrije base van sorafenib heeft het tosylaatzout een betere wateroplosbaarheid en een hogere orale biologische beschikbaarheid. Het beschikt over stabielere fysische en chemische eigenschappen, eenvoudiger verwerking van farmaceutische formuleringen en beter regelbare in- vivo absorptie-efficiëntie voor klinische medicatie.
Populaire tags: sorafenib tosylaat cas 475207-59-1, leveranciers, fabrikanten, fabriek, groothandel, kopen, prijs, bulk, te koop