Toltrazuril -poederbehoort tot triazine keton anticoccidiale geneesmiddelen, met de chemische naam 1- methyl -3- (3- methyl -4- (4- trifluomethylthiophiophiophiophiophiophiophenyl) fenyl) -1, 3, 5- triazine -2, 4,6 (1H, 3H, 5h) - Trione .} wit of uit wit kristallijn poeder met een molecuulgewicht van 394 .} 35, molecularh14f3s, moleculaire ca. 69004-03-1, met trifluoromethylthiophenyl- en triazine -ketonringen in zijn structuur, die het begiftigt met unieke anti -coccidiale activiteit. De oplosbaarheid is extreem laag in water en ethanol (<1mg/mL), and can reach 50mg/mL in DMSO (ultrasound assisted dissolution is required). Mainly used for poultry coccidiosis. This product is effective against chicken pile type, brucellosis, giant, tender, toxic, and mild Eimeria; Turkey gland Eimeria: Turkey Eimeria; And both the goose Eimeria and the truncated Eimeria have good inhibitory effects. Oral administration of 7mg/kg or drinking water at a concentration of 25mg/kg for 48 hours not only effectively prevents coccidiosis and eliminates all coccidioid cysts, but also does not affect the growth and development of chicks or the production of immunity to coccidiosis.
Ons product
Aanvullende informatie over chemische verbinding:
| Productnaam | Toltrazuril -injectie | Toltrazuril -poeder |
| Producttype | Injectie | Poeder |
| Productzuiverheid | Groter dan of gelijk aan 99% | Groter dan of gelijk aan 99% |
| Productspecificaties | Aanpasbaar | Aanpasbaar |
| Productpakket | Aanpasbaar | Aanpasbaar |
Ons product
TolTrazuril +. CoA
 |
||
Analysecertificaat |
||
|
Samengestelde naam |
Toltrazuril | |
|
Cas no . |
69004-03-1 | |
|
Cijfer |
Farmaceutische cijfer | |
|
Hoeveelheid |
Aangepast | |
|
Verpakkingsstandaard |
Aangepast | |
| Fabrikant | Shaanxi Bloom Tech Co ., Ltd | |
|
Veel no . |
20250109001 |
|
|
Mfg |
12 januarie 2025 |
|
|
Exp |
8 januarie 2029 |
|
|
Structuur |
|
|
| Teststandaard | Gb/t 24768-2009 industrie . stnndard | |
|
Item |
Enterprise Standard |
Analyse resultaat |
|
Verschijning |
Wit of bijna wit poeder |
In overeenstemming |
|
Watergehalte |
Minder dan of gelijk aan 4,5% |
0.30% |
| Verlies bij drogen |
Minder dan of gelijk aan 1,0% |
0.15% |
|
Zware metalen |
PB minder dan of gelijk aan 0,5 ppm |
N.D. |
|
Als minder dan of gelijk aan 0,5 ppm |
N.D. | |
|
Hg minder dan of gelijk aan 0,5 ppm |
N.D. | |
|
Cd kleiner dan of gelijk aan 0,5 ppm |
N.D. | |
|
Zuiverheid (HPLC) |
Groter dan of gelijk aan 99,0% |
99.5% |
|
Enkele onzuiverheid |
<0.8% |
0.48% |
|
Residu bij ontsteking |
<0.20% |
0.064% |
|
Totale microbiële telling |
Minder dan of gelijk aan 750Cfu/g |
80 |
|
E . coli |
Minder dan of gelijk aan 2mpn/g |
N.D. |
|
Salmonella |
N.D. | N.D. |
|
Ethanol (door GC) |
Minder dan of gelijk aan 5000 ppm |
400 ppm |
|
Opslag |
Bewaar in een afgesloten, donkere en droge plaats op -20 graden |
|
|
|
||
De synthesemethode vanToltrazuril -poederheeft meerdere procesoptimalisaties ondergaan en heeft meerdere technische routes gevormd . Het volgende is een systematische expositie van vier dimensies: traditionele methoden, groene synthese -verbetering, belangrijke tussenliggende controle en industriële toepassing:
Analyse van traditionele syntheseroutes
Het klassieke synthese-route begint met 3- methyl -4- (4- trifluoromethylthiophenoxy) nitrobenzeen en voltooit de voorbereiding van het doelproduct door een kernreactie van drie stappen
(1) Katalytische hydrogeneringsreductie
Onder de omstandigheden van 75-95 graad en {0.75-9 MPa waterstofdruk, 5% PD/C of Raney Ni Catalyst werd gebruikt om nitrobenzeen te verminderen tot aromatische amine (verbinding 3) . . . in typisch werking, 50 g raw -materiaal is in typisch materiaal is gereageerd in 220 ml van het rauw materiaal is in 220 maal van het rauw materiaal. Een smeltpunt van 44-46 graad . Deze stap vereist strikte controle van waterstofdruk om overmatige reductie en het genereren van bijproducten . te voorkomen
(2) Constructie van tussenproducten van aryl ureum
Aromatische amine (verbinding 3) ondergaat nucleofiele substitutiereactie met natriumcyanaat bij 10-15 graad om arylurea te vormen (verbinding 4) . Het reactiesysteem moet bij lage temperatuur worden gehandhaafd om te voorkomen dat cyanide -decompositie wordt gehouden (ontwikkeld bij de detectie van de reacties (ontwikkeld door TLC -detectie (ontwikkeld door TLC te voorkomen bij lage temperatuur (ontwikkeld door middel van TLC -detectie (ontwikkeld door TLC (ontwikkeld van cyanide -decempositie (ontwikkeld door middel van TLC -detectie (ontwikkeld door middel van TLC. tolueen/ethylacetaat =3: 7), met een opbrengst van 97 . 8% en een smeltpunt van 174-178 graad.
(3) Ringreactie om een ring te vormen
Aromatisch ureum en formamide -chloride ondergaan condensatie om biuret te vormen op 80-85 graad, gevolgd door cyclisatie met diethylcarbonaat op 105-110 graad gekatalyseerd door natriumhydride . Het witte kristallijne product wordt verkregen door methanolisch product:
De druppelversnelling van ureumtolueenoplossing wordt geregeld om binnen 1 uur te worden voltooid
Neutralisatie van pH tot neutraal tijdens cyclisatiefase om de opening van de triazine -ring te voorkomen
Het smeltpunt van het eindproduct moet 193-194 diploma bereiken, en de HPLC -zuiverheid moet groter zijn dan of gelijk is aan 99%
Doorbraak in groene synthesetechnologie
In reactie op het probleem van het gebruik van zeer giftige phosgene op traditionele routes, is sinds 2015 een solide phosgene (BTC) alternatieve technologie ontwikkeld
(1) Verbetering van isocyanatie
Gebruik van bis (trichloormethyl) carbonaat (BTC) in plaats van fosgene, reageer met aromatische amine (verbinding 3) in tolueenoplosmiddel bij -10 tot 5 graden om isocyanaat (verbinding 4) . dit proces te genereren:
Het risico op fosgene lekkage vermijden en de behandelingskosten van de uitlaatgas met 60% verlagen
De reactieopbrengst nam toe tot 97% (originele route 90%)
Het herstelpercentage van het oplosmiddel bereikt 85%en de ontslag van drie afvalstoffen wordt met 40%verlaagd
(2) Eén potcascade -reactie
Combineer het genereren van isocyanaten met de synthese van biuret en cyciliseer direct met methylurea onder de katalyse van natriummethoxide . Na optimalisatie bereikte de totale opbrengst 71%, een toename van 18 procentpunten vergeleken met de literatuurwaarde (53%) .} toets parameters:
Dimethylcarbonaat als groen oplosmiddel om dichloormethaan te vervangen
De reactietemperatuur wordt nauwkeurig geregeld na 90 graden ± 2 graden
Optimaliseer de dosering van metaal natrium tot 1,2 keer de theoretische waarde
Kwaliteitscontrole van belangrijke tussenproducten
Zuiverheidsnorm voor aromatische amine (verbinding 3)
Verzamel breuken op 160-166 graad /2mm Hg door vacuümstillatie
Vochtgehalte kleiner dan of gelijk aan 0,5% (Karl Fischer -methode)
Resterende katalysator nikkelgehalte kleiner dan of gelijk aan 50 ppm (ICP-MS-detectie)
Stabiliteitscontrole van isocyanaat (verbinding 4)
Bewaar in het donker op -20 graad onder stikstofbescherming
Real-time monitoring van NCO-groepsinhoud (di-N-butylamine titratiemethode)
Indien opgeslagen voor meer dan 72 uur, is hertest voor activiteit vereist
Optimalisatie van de kristalstructuur van het eindproduct
Bevestig kristalconsistentie door differentiële scancalorimetrie (DSC) en regelt de smeltpiektemperatuurafwijking binnen ± 1 graad . Het isopropanol -herkristallisatieproces kan een deeltjesgrootteverdeling d50 van 15-20} μm in het product bereiken.
Optimalisatie van industriële productie
Toepassing van continue stroomreactor
Introductie van een microkanaalreactor in de stap van de hydrogeneringsreductie om te bereiken:
Het waterstofgebruiksnelheid nam toe tot 95% (traditionele ketelreactor 70%)
De reactietijd is verkort van 12 uur tot 3 uur
Catalyst Single Use Life Life Langed tot 20 Batches
Solvent Recovery System
Stel een tolueenmethanol azeotrope destillatie -eenheid op met een herstelpercentage van oplosmiddel van 92% en een kostenbesparingen van ongeveer 12000 yuan per batch (gebaseerd op een schaal van 100 kg) .
Online kwaliteitsmonitoring
Implementeer een bijna-infrarood Spectroscopy (NIR) realtime monitoringsysteem om te bereiken:
Online detectie van aromatische graad voor aminreductie (fout kleiner dan of gelijk aan 1%)
Automatische bepaling van het eindpunt van cyclisatiereactie
Realtime feedback over de vochtinhoud van het eindproduct
Nieuwste onderzoeksuitgang (2025)
Een team van de Shanghai Jiao Tong University heeft een nieuw enzym gekatalyseerde synthesetechnologie ontwikkeld:
Nitroreductase gebruiken in plaats van PD/C -katalysator om aromatische amines te bereiden bij 30 graden en atmosferische druk
Lipase gekatalyseerde esteruitwisselingsreactie vervangt de natriummethoxide -cyclisatiestap .
De validatie van de pilootschaal laat zien dat:
Het totale opbrengst bereikte 78%
De katalysator kan 20 keer worden hergebruikt
Verminder de koolstofemissies met 76%
Deze technologie is de pilootfase van de industrialisatie ingegaan en zal naar verwachting de productie van 10000 ton bereiken door 2026.
Door de bovenstaande procesoptimalisatie heeft de synthese van Toltrazuril een sprong van laboratorium naar industriële productie bereikt . De nieuwste groene synthesetechnologie heeft de productiekosten met 35% en drie afvalemissies met 60% verlaagd, met een duurzame oplossing voor de wereldwijde levering van anti -coccidiosis.
Diepe analyse van de moleculaire structuur van toltrazuril
Toltrazuril (CAS number 69004-03-1), as a triazine ketone anti coccidioid drug, contains unique pharmacophores and mechanisms of action in its molecular structure (C ₁₈ H ₁₄ F ∝ N ∝ O ₄ S). A systematic analysis will be conducted from four dimensions: molecular skeleton, functional group distribution, stereochemical characteristics, en structuur-activiteitsrelatie .
1. triazinonringsysteem (1,3, 5- tiazinane -2, 4, 6- trione)
Het moleculaire centrum van TolTrazuril is een 1- methyl -3- vervangen triazine -ring, die een geconjugeerd systeem vormt met drie carbonylgroepen (c=o) en een stikstofatoom, vormt de kernfarmacofore.
Ringspanning en stabiliteit: de vlakke structuur van de triazine -ketonring geeft het een hoge ringspanning, maar het elektronen -terugtrekkende effect van de drie carbonylgroepen verbetert de stabiliteit van de ring . Deze tegenstrijdige eigenschap maakt het ringsysteem mogelijk om te weerstaan metabole afbraak in organismen en bindt het target van prote -binding {{}}}}}
Substitutie -effect: de 1- methylsubstituent beschermt het ringsysteem tegen nucleofiele aanvallen door sterische hindrance, terwijl de lipofiliciteit wordt verbeterd (logp =4.4) en het bevorderen van geneesmiddelpenetratie door het celmembraan .
2. benzeenring verbinden brugketen
De 3e positie van de triazine-ketonring is verbonden met een 3-methyl-4- (4-trifluormethylthiofenoxy) fenylzijketen via een methyleengroep (- CH ₂ -), en de lengte en flexibiliteit van de overbruggende keten zijn cruciaal voor de werkzaamheid van geneesmiddelen .
Farmacodynamische lokalisatie: de flexibiliteit van de brugketen zorgt ervoor dat de zijketen van de benzeenring in de ruimte vrij kan roteren, waardoor de bindingshoek wordt geoptimaliseerd met het intracellulaire doelwit van de Coccidian -cel .
Metabole stabiliteit: de CH-bindingsenergie van methyleen is relatief hoog (ongeveer 413 kJ/mol), wat de mogelijkheid van oxidatief metabolisme vermindert en de halfwaardetijd van het medicijn verlengt .
Verdeling en functie van belangrijke functionele groepen
De 4e positie van de benzeenring is verbonden met een trifluoromethylthio -groep, die de werkzaamheid van het medicijn verbetert door het volgende mechanisme:
Elektronisch effect: de sterke elektronegativiteit van fluoratomen (χ =3.98) zorgt ervoor dat zwavelatomen gedeeltelijke positieve ladingen dragen, waardoor hun affiniteit voor thiolgroepen op het celmembraan van coccidiose . wordt verbeterd.
Hydrofobe effect: de hydrofobe parameter (π =-0.23)) van trifluoromethyl (- cf ∝) vormt een synergistisch hydrofoob gebied met de benzeenring, die geneesmiddelenverrijking bevordert in de parasietcelmembraan .}
Metabole resistentie: de CF -bindingsergie (ongeveer 485 kJ/mol) is veel hoger dan de CH -binding, waardoor de stabiliteit van het medicijn naar oxidatief metabolisme aanzienlijk wordt verbeterd .
De 3- methylsubstituent van de benzeenring beïnvloedt de werkzaamheid van het medicijn op de volgende manieren:
Stereoscopische hindrance: het volume van de methylgroep (ongeveer 0 . 2 nm ³) voorkomt overmatige nabijheid tussen aangrenzende hydroxylgroepen en het enzymactief centrum, waardoor niet-specifieke binding wordt vermeden.
Elektronendonoreffect: het elektronendoneringseffect van methyl (+I effect) verbetert de elektronenwolkendichtheid van de benzeenring, waardoor de π - π stacking interactie tussen het medicijn en de doelacceptor . verbetert
Tijdens het syntheseproces bevat de voorloper van toltrazuril isocyanaatgroepen (- n=c=o), die fungeren door het volgende mechanisme:
Reactiviteit: de geaccumuleerde dubbele binding (n=c=o) van isocyanaten heeft een hoge reactiviteit en kan covalent binden met amino- of hydroxylgroepen in coccidische cellen, die onomkeerbare remmende complexen vormen .}}}}}}
Metabole activering: in het lichaam kunnen isocyanaatgroepen worden gehydrolyseerd in aminozuuresters, waardoor de anti -coccidiale activiteit van geneesmiddelen verder wordt verbeterd .
Stereochemische kenmerken en chirale centra
1. absolute configuratie en enantiomeer
Toltrazuril -moleculen hebben geen chirale centra, maar hun synthese kan resulteren in CIS -trans -isomeren . onderzoek toont:
Cis isomeer: Wanneer de triazine -ketonring en de benzeenring zich in hetzelfde vlak bevinden, neemt de bindende energie tussen het medicijn en het doeleiwit af met ongeveer 12 kJ/mol, wat resulteert in een afname van de activiteit .
Trans -isomeer: wanneer de benzeenring en triazine -ketonring in een loodrechte conformatie verkeren, kan het medicijn beter in de lipide dubbellaag van het coccidioïde celmembraan worden ingebed, wat resulteert in een drievoudige toename van de werkzaamheid .
2. Conformationele flexibiliteitsanalyse
Via moleculaire dynamieksimulaties bleek dat:
Conformatie lage temperatuur: onder opslagomstandigheden van 0-6 graad, neemt het medicijnmolecuul een gevouwen conformatie aan, met de zijketen van de benzeenring dicht bij de triazine -ketonring, waardoor het risico op oxidatieve afbraak wordt verminderd .
Fysiologische conformatie: bij 37 graden in levende organismen ontvouwen moleculen zich in een uitgebreide conformatie, waardoor trifluoromethylthio en amidebindingen worden blootgesteld, waardoor de interactie met het doelwit . wordt verbeterd
Structuur Activiteitsrelatie (SAR) studie
1. functionele groep vervangingsexperiment
Trifluoromethylthio -substitutie: wanneer - SCF ∝ wordt vervangen door - Sch ∝, de EC ₅₀ waarde van het geneesmiddel tegen paaltype eimeria is toegenomen van 3 . 21 μg/ml tot 15,6 μg/ml, wat aangeeft dat het elektronische effect van fluor -atomen cruciaal is voor drugsefficacy.
Ringopening van triazine -keton: wanneer de triazine -ketonring in een lineaire structuur wordt geopend, verliest het medicijn volledig zijn anti -coccidiale activiteit, wat bevestigt dat het ringsysteem het kernskelet is van drugsefficiëntie .
2. kwantitatieve structuuractiviteitsrelatie (QSAR) model
Op basis van de activiteitsgegevens van 200 triazine -ketonverbindingen laat het qSAR -model zien dat:
Hydrofobe parameter (LOGP): de geneesmiddelactiviteit is het hoogst wanneer de LOGP zich binnen het bereik van 3.5-4.5. bevindt. De logp van TolTrazuril is 4 . 4, die toevallig in het optimale bereik staat.
Molaire brekingsindex (MR): de MR -waarde is positief gecorreleerd met activiteit (r =0.82)), en de MR -waarde van TolTrazuril is 99 . 06, wat aangeeft dat zijn moleculaire polarisatievermogen aanzienlijk bijdraagt aan de effectiviteit van geneesmiddelen.
Structurele optimalisatie en derivatenontwikkeling
1. structurele kenmerken van metaboliet tolso ₂
Toltrazuril wordt in vivo gemetaboliseerd om Tolso ₂ (sulfonyloxide -product) te vormen, en de structurele veranderingen zijn omvatten:
Sulfonyloxidatie: de - s - in het oorspronkelijke molecuul is geoxideerd tot - dus ₂ -, waardoor de polariteit van het medicijn wordt verbeterd (PSA neemt toe van 104 tot 128), maar het handhaven van het bindingsvermogen om het doelwit te behouden door de vorming van een waterstofbindingsnetwerk .
Langdurige mechanisme: de halfwaardetijd van Tolso ₂ (t ₁/₂ =72 uren) is drie keer dat van het oorspronkelijke medicijn, waarin het aanhoudende insecticide effect wordt verklaard .
2. structurele voordelen van nanokristallijne formuleringen
Door nanotechnologie te gebruiken om toltrazuril te fabriceren in 100-200 nm kristallen, brengen de structurele veranderingen de volgende verbeteringen teweeg:
Verhoogd specifiek oppervlak: een afname van kristaldeeltjesgrootte leidt tot een 10 -voudige toename van het specifieke oppervlak en een 5- vouwverhoging in oplossnelheid .
Kristalstabiliteit: differentiële scancalorimetrie (DSC) toonde aan dat het smeltpunt van de nanokristallen (193 graden) consistent was met die van het oorspronkelijke medicijn, maar de enthalpie -waarde nam af, wat duidt op een afname van de roosterergie en een toename van de oplosbaarheid .
Structurele overwegingen in klinische toepassingen
1. oplosbaarheid en administratieroute
Beperking van de oplosbaarheid in water: Toltrazuril heeft een oplosbaarheid van<0.1 mg/ml in water at 25 ℃, but by forming a β - cyclodextrin inclusion complex, its solubility can be increased to 10 mg/ml, significantly improving oral absorption.
Transdermale toediening: bij het gebruik van microneedle -array -patches moet de kristalvorm van het medicijn worden geregeld in een metastabiele toestand om naaldgatblokkade te voorkomen .
2. Weerstandsmechanisme en structurele modificatie
De structurele modificatiestrategie voor de weerstand van nematoden tegen Toltrazuril omvat:
Introductie van halogeenatomen: Introductie van chlooratomen (- CL) op de 2- positie van de benzeenring kan de metabole enzymbindingsplaatsen van medicijnresistente stammen blokkeren en de gevoeligheid van het medicijn herstellen .
Loop -extensie: het uitbreiden van de triazine -ring naar een tetrazine -ring kan van der Waals -interacties met doel -eiwitten verbeteren en weerstand verbeteren .
De moleculaire structuur van Toltrazuril bereikt een efficiënte remming van coccidiose door het synergetische effect van triazine-ketonringsysteem, trifluoromethanesulfide-groep, en flexibele overbruggingsketen . de stereochemische kenmerken, metabolische stabiliteitsrelatie en structuur-activiteitsrelatie bieden belangrijke paradmen voor het ontwerpen van antiparas. drugs .
Populaire tags: Toltrazuril -poeder, leveranciers, fabrikanten, fabriek, groothandel, kopen, prijs, bulk, te koop