Endomorfine-1

Endomorfine-1Het belangrijkste toepassingspotentieel ligt op het gebied van analgesie. Het analgetische mechanisme is vergelijkbaar met dat van traditionele opioïde medicijnen, maar het heeft een opmerkelijk voordeel in de vorm van minder bijwerkingen, waardoor het een nieuwe benadering biedt om het klinische dilemma van analgesie aan te pakken. Door specifiek te binden aan MOR in het centrale zenuwstelsel (CZS), initieert het pijngeleidingsremmende routes. Met name in het ventrolaterale periaqueductale grijze (vlPAG) gebied van ratten verlicht het de tonische remming van serotonerge neuronen door de activiteit van GABAerge neuronen te remmen, en verbetert het het dalende pijnmodulatie-effect door een ontremmingseffect om krachtige analgesie te bereiken.

Vergeleken met traditionele opioïden zoals morfine zijn de pijnstillende eigenschappen ervan klinisch aantrekkelijker. In de eerste plaats heeft het snel effect met een gelijkwaardige werkzaamheid: dierproeven hebben aangetoond dat het zijn analgetische piek 10 minuten na toediening bereikt, met een analgetische intensiteit vergelijkbaar met morfine, en acute pijn en neuropathische pijn effectief kan verlichten. Ten tweede heeft het de bijwerkingen aanzienlijk verminderd: de incidentie van levens-bedreigende bijwerkingen zoals ademhalingsdepressie en verslaving is veel lager dan die van traditionele opioïden, waarbij het risico op ademhalingsdepressie met meer dan 70% is verminderd vergeleken met morfine.

De afgelopen jaren is de toepassingswaarde ervan bij cardiovasculaire bescherming geleidelijk onderzocht, met name het baanbrekende potentieel ervan bij de preventie van myocardiale ischemie-reperfusieschade (IRI), waardoor de cognitieve beperking van het feit dat het slechts een neuropeptide is, is doorbroken. MOR komt ook tot expressie op het oppervlak van hartspiercellen, en het product kan een myocardbeschermingsmechanisme initiëren dat onafhankelijk is van de analgetische route door deze receptor te activeren, waardoor een nieuw doelwit ontstaat voor de spoedbehandeling en interventie van ischemische hartziekten.

In een rattenmodel van 30 minuten myocardiale ischemie gevolgd door 120 minuten reperfusie, verminderde een intraveneuze bolusinjectie van 50 µg/kg het product de grootte van het myocardinfarct met 35%, terwijl het de myocardiale oxidatieve stress en ontstekingsreacties aanzienlijk verbeterde: serumspiegels van de pro-inflammatoire cytokines IL-6 en TNF- daalden met ongeveer 40%, superoxide dismutase (SOD)-activiteit nam 1,8-voudig toe en het malondialdehyde-gehalte (MDA) daalde met 30%.

Het had met name geen significant effect op de hartslag en bloeddruk, wat een betere veiligheid aantoont dan traditionele myocardbeschermende medicijnen. Het beschermingsmechanisme kan worden samengevat als een cascadereactie in drie- stappen: ten eerste, het activeren van myocardiale MOR om cAMP-overbelasting te remmen; ten tweede, het verbeteren van de calciumhomeostase om de opening van de mitochondriale permeabiliteitsovergangsporie (mPTP) te blokkeren; en tenslotte het verzwakken van de oxidatieve-inflammatoire cascade en het downreguleren van apoptotische signalen van hartspiercellen.

Het is wijd verspreid in hersengebieden, waaronder de kern van het solitaire kanaal, de hypothalamus en de globus pallidus, en is betrokken bij een verscheidenheid aan neurofysiologische processen zoals stemmingsregulatie, modulatie van beloningscircuits, regulering van de functie van het autonome zenuwstelsel en motorische controle, wat een nieuw perspectief biedt voor het onderzoek naar neuropsychiatrische ziekten en bewegingsstoornissen. In termen van stemmingsregulatie bindt het zich aan MOR in het beloningscircuit om de afgifte van neurotransmitters zoals dopamine en serotonine te beïnvloeden, en neemt het deel aan de regulatie van emotionele reacties zoals plezier en een gevoel van voldoening.

Het speelt een unieke rol bij de regulering van de motorische functies: bilaterale micro-injectie ervan in de globus pallidus van ratten veroorzaakt orofaciale bewegingsstoornissen op een dosisafhankelijke manier, waarbij het effect 60 minuten aanhoudt zonder verzwakking bij de hoogste dosis, wat aangeeft dat het geen desensibilisatie van motorgerelateerde receptoren veroorzaakt. Deze bevinding suggereert dat endogeen betrokken kan zijn bij de pathogenese van hyperkinetische bewegingsstoornissen door het continu activeren van MOR in de globus pallidus, wat een referentie vormt voor pathologisch onderzoek en therapeutische doelscreening van bewegingsstoornissen zoals de ziekte van Parkinson en chorea.

Als zeer selectieve MOR-agonist is het een onmisbaar instrumentpeptide in fundamenteel wetenschappelijk onderzoek. Het wordt veel gebruikt bij de verificatie van de MOR-functie, de analyse van de signaalroutes van de opioïdereceptoren en onderzoek naar de mechanismen van pijn en neurofysiologie. De goed-gedefinieerde receptorspecificiteit en biologische activiteit vormen een standaardreferentie voor het screenen van nieuwe opioïdeliganden en het verifiëren van de functies van receptorsubtypen, waardoor diepgaand-diepgaand onderzoek naar het werkingsmechanisme van opioïdegeneesmiddelen wordt bevorderd.

In 1997 isoleerden en identificeerden de Amerikaanse wetenschapper Zadina en zijn team voor het eerst Endomorfine-1-een tetrapeptide (sequentie: Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂) met ultrahoge affiniteit en selectiviteit voor MOR, via systematische screening van hersenweefselextracten van zoogdieren. Studies hebben aangetoond dat het een dissociatieconstante (Ki) heeft van slechts 1,11 nM voor MOR, met een affiniteit voor δ- of κ-receptoren die meer dan 500 keer lager is, wat een aanzienlijk superieure selectiviteit aantoont ten opzichte van traditionele endogene opioïde peptiden. Deze ontdekking daagde het eerdere idee uit dat endogene pijnstillende stoffen alleen via niet-selectieve mechanismen werken.

Latere onderzoeken bevestigden dat het wijd verspreid is in belangrijke pijn{0}}regulerende gebieden zoals de hersenstam, de hypothalamus en het ruggenmerg, en dat de afgifte ervan toeneemt onder pijnlijke stimulatie. Dierexperimenten hebben aangetoond dat intracerebroventriculaire injectie ervan een analgetisch effect produceert dat vergelijkbaar is met dat van morfine, maar zonder plafondeffect (dat wil zeggen dat het analgetische effect blijft toenemen bij toenemende dosering), en dat de bijwerkingen ervan, zoals verslaving en ademhalingsdepressie, aanzienlijk lager zijn dan die van traditionele opioïden. Daarnaast is het ook betrokken bij de cardiovasculaire regulatie (bijvoorbeeld bloeddrukverlaging) en immuunregulatie (bijvoorbeeld het moduleren van de microgliale functie).