Teduglutideis een synthetisch peptidegeneesmiddel dat zich voor behandeling op het darmkanaal zelf richt. Het bootst en verbetert de fysiologische functies van het natuurlijke menselijke darmglucagon-achtige peptide-2 (GLP-2), wat een paradigmaverschuiving vertegenwoordigt van 'passieve voedingsondersteuning' naar 'actief functioneel herstel' voor patiënten met darmstoornissen. Dit medicijn activeert nauwkeurig de GLP-2-receptoren op darmepitheelcellen, waardoor systematisch de proliferatie van darmmucosale villi, verdieping van crypten en verbetering van de bloedstroom wordt bevorderd, waardoor het effectieve absorptiegebied van de darm aanzienlijk wordt vergroot, de gastro-intestinale transittijd wordt vertraagd en het vermogen om water en voedingsstoffen te absorberen wordt verbeterd. Voor patiënten met ernstige darmstoornissen, zoals het kortedarmsyndroom, die afhankelijk zijn van totale parenterale voeding, ligt de kernwaarde van Teduglutide in het vermogen ervan om geleidelijk de autonome fysiologische functies van de darm te herstellen, met als doel de levenslange afhankelijkheid van intraveneuze voeding te verminderen of zelfs te elimineren, en de risico's op leverschade, infectie en daarmee gepaard gaande trombose te verminderen. Het is niet alleen een alternatieve therapie, maar ook een regeneratieve behandelstrategie gericht op het herstellen van de darmintegriteit, het verbeteren van de langetermijnprognose en de kwaliteit van leven.
|
Aangepaste kroonkurken en kurken:
|
|
Teduglutide heeft opmerkelijke werkzaamheid aangetoond bij de behandeling van het kortedarmsyndroom (SBS). Het belangrijkste werkingsmechanisme, de klinische effecten en de beleidsondersteuning voor dit medicijn zijn als volgt:
Kernwerkingsmechanisme: Bevordert de darmcompensatie en verbetert de absorptiefunctie
Teduglutide is 's werelds eerste GLP-2-analoog die is goedgekeurd voor gebruik in SBS. Het bootst de effecten van natuurlijk GLP-2 na om de receptoren op het oppervlak van darmcellen te activeren, waardoor de volgende belangrijke fysiologische reacties worden geactiveerd:
Bevorder de groei van het darmslijmvlies
Stimuleer de proliferatie van cryptcellen, verhoog de villushoogte en slijmvliesdikte, waardoor het darmabsorptiegebied wordt vergroot.
Remt de maagzuursecretie
Verminder de stimulatie van maagzuur op het darmslijmvlies, waardoor de darmbarrièrefunctie wordt beschermd.
Reguleren van de darmperistaltiek
Vertraag de doorgangssnelheid van de darminhoud, verleng de contacttijd van voedingsstoffen en verbeter de absorptie-efficiëntie.
Bevorder angiogenese
Verbeter de darmbloedstroom, verbeter de omstandigheden voor het transport van voedingsstoffen.
Deze mechanismen werken samen om SBS-patiënten te helpen het herstel van de autonome darmfunctie te bereiken en de afhankelijkheid van parenterale voeding (PN) te verminderen.
Klinisch effect: Vermindert aanzienlijk de behoefte aan PN, verbetert de kwaliteit van leven
|
|
|
|
Meerdere klinische onderzoeken hebben de effectiviteit van Teduglutide bij de behandeling van SBS geverifieerd:
Volwassen patiënten:
Behandeling van 24 weken: 63% van de patiënten had een vermindering van 20% of meer van de PN-inname per week; 39% van de patiënten kon de PN/parenterale injectie stopzetten gedurende meer dan of gelijk aan 3 dagen per week.
Behandeling van 30 maanden: 33% van de patiënten raakte volledig van de PN-afhankelijkheid af, en meer dan 90% van de patiënten had een vermindering van 20% of groter in de PN-inname.
Pediatrische patiënten:
Behandeling van 24 weken: 12% van de kinderen raakte volledig van de PN-afhankelijkheid af, en 69% van de kinderen had een vermindering van 20% of groter in de PN-inname; de gemiddelde dagelijkse PN-infusietijd voor de kinderen uit de experimentele groep werd met 3 uur verkort, een afname van 42% vergeleken met de uitgangssituatie.
Casestudy: Een 4-jarig SBS-kind dat een behandeling met Teduglutide kreeg, daalde het dagelijkse infuusvolume met 50%, kwam 20,4 kilogram aan in gewicht, groeide 2 centimeter in lengte, vertoonde een aanzienlijke verbetering in de mentale toestand en kon normaal studeren en oude gedichten reciteren, met een aanzienlijke verbetering in de kwaliteit van leven.
Beleidsondersteuning: versnelde implementatie, waardoor de binnenlandse behandelingskloof wordt opgevuld
|
|
|
|
Internationale erkenning:Teduglutide is goedgekeurd in landen en regio's zoals Europa, Amerika en Japan voor de behandeling van SBS-patiënten van 1 jaar en ouder, en is ook goedgekeurd voor gebruik bij kinderen van 4 maanden en ouder in Japan.
Binnenlandse doorbraak:
Proefproject: Op basis van het beleid van de Hainan Boao Lecheng International Medical Tourism Pilot Zone voltooide Teduglutide in mei 2023 zijn eerste klinische toepassing in China, waarvan meerdere SBS-patiënten profiteerden.
Officiële goedkeuring: In februari 2024 keurde de China National Medical Products Administration (NMPA) Teduglutide goed voor gebruik bij volwassenen en kinderen van 1 jaar en ouder met SBS, waarmee het het eerste SBS-behandelingsmedicijn in China werd.
Beleid bij het meenemen van medicijnen bij ontslag: Na beoordeling kunnen patiënten het medicijn voor maximaal 12 weken uit Boao halen en de behandeling voortzetten op de oorspronkelijke behandelingsplaats, waardoor het behandelingsgemak aanzienlijk wordt verbeterd.
Veiligheid en verdraagbaarheid: Over het algemeen goed, met regelmatige controle vereist
|
|
|
Vaak voorkomende bijwerkingen:Inclusief misselijkheid, hoofdpijn, buikpijn en infecties van de bovenste luchtwegen, meestal mild tot matig en draaglijk.
Risico's op lange- termijn:Regelmatige monitoring van markers van darmtumoren (vanwege de potentiële stimulatie van celproliferatie door GLP-2-analogen), maar de huidige klinische gegevens laten geen significante toename van de incidentie van tumoren zien.
Speciale populaties:Kinderpatiënten moeten de groei- en ontwikkelingsindicatoren nauwlettend volgen om de medicatieveiligheid te garanderen.
Teduglutideis een belangrijke bioactieve stof met meerdere fysiologische en biochemische functies. In het laboratorium kan tiglutide op verschillende manieren worden gesynthetiseerd. Het volgende is een van de meest gebruikte synthesemethoden:
Chemische vergelijking:
(Vergelijking 1) C5H9NEE4+C3H10N2.HCl → - Glutamoylpropaandiaminehydrochloride
(Vergelijking 2) - Glutamoylpropaandiaminehydrochloride+C14H10O3→ moederverbinding van Tidulutide
(Formule 3) De moederverbinding van Tidulutide+H4N2→ het cysteïnederivaat van Tidulutide
(Formule 4) Cysteïnederivaat van Tidulutide+HCl → Thioaminozuurderivaat van Tidulutide
(Formule 5) Thioaminozuurderivaat van Tidulutide+BrCN → Tidulutide
Uitgangsmaterialen en reagentia
Grondstoffen: L-glutaminezuur, malondiaminehydrochloride, benzoëzuuranhydride, enz.
Synthese stappen
(1) Meng L-glutaminezuur met propyleendiaminehydrochloride, voeg geconcentreerd zwavelzuur toe als katalysator en verwarm tot refluxtoestand. Tijdens dit proces ondergaat L-glutaminezuur een condensatiereactie, waarbij tussenproducten - Glutamoylpropaandiaminehydrochloride (formule 1) ontstaan.
(2) Genereer tussenproducten - Meng glutamylpropyleendiaminehydrochloride met benzoëzuuranhydride, voeg triethylamine toe als katalysator en verwarm tot refluxtoestand. Tijdens dit proces ondergaat het tussenproduct een veresteringsreactie met benzoëzuuranhydride om de moederverbinding van dideluptine te genereren (formule 2).
(3) Meng de moederverbinding van het gegenereerde tilurutide met hydrazinehydraat, voeg triethylamine toe als katalysator en verwarm tot refluxtoestand. Tijdens dit proces ondergaat de moederverbinding een reductiereactie met hydrazinehydraat om een cysteïnederivaat van tigurotide te genereren (formule 3).
(4) Meng het cysteïnederivaat van het gegenereerde tilurutide met waterstofchloridegas en verwarm het tot refluxtoestand. Tijdens dit proces ondergaan cysteïnederivaten een substitutiereactie met waterstofchloridegas om een thioaminozuurderivaat van dideluptine te genereren (Formule 4).
(5) Meng de thioaminozuurderivaten van het gegenereerde tilurutide met cyanidebromide en verwarm tot refluxtoestand. Tijdens dit proces ondergaan thioaminozuurderivaten een substitutiereactie met cyanidebromide om tilurutide te genereren (formule 5).
Het bovenstaande is een gebruikelijke chemische synthesemethode van tiglutide. Deze methode vereist controle van de reactieomstandigheden zoals temperatuur, pH-waarde, reactietijd, enz. om de zuiverheid en opbrengst te garanderenTeduglutide.
Bereiding van tedroside
Voeg 1220 g (2 mol) Fmoc His (Trt) - OH en 230 g (2 mol) HOSu toe aan een driehalsglazen reactiekolf van 10 liter, los gedurende 30 minuten op in 4000 ml DMF, voeg vervolgens 412 g DIC toe en roer gedurende 2 uur bij kamertemperatuur. Voeg tenslotte 402 g (2mol) Gly OBzl toe. HCl en 300 ml (2 mol) triethylamine en laat 10 uur reageren om de reactie te voltooien en Fmoc His (Trt) - Gly te synthetiseren. OBzL-beschermd dipeptide. Gebruik 10 keer de hoeveelheid reactievloeistof om het neerslag te laten neerslaan, filtreer en verzamel het, was met veel water en droog onder verminderde druk. Nadat de inspectie was geslaagd, werd de vaste stof opgelost in een waterige oplossing van 50% ethanol, werd 50 g 5% Pd/c toegevoegd en werd katalytische hydrogenering gedurende 16 uur uitgevoerd om de concentratie van ethanol te voltooien. Het gefilterde product werd onder verlaagde druk gedroogd, waardoor 644,2 g Fmoc His (Trt) - Gly OH als eindproduct werd verkregen, met een opbrengst van 47,6%.
Voeg 422 g (2 mol) Fmoc Asp (OtBu) - OH en 230 g (2 mol) HOSu toe aan een driehalsglazen reactiekolf van 10 liter, los gedurende 30 minuten op in 4000 ml DMF, voeg vervolgens 412 g DIC toe en roer gedurende 2 uur bij kamertemperatuur. Voeg tenslotte 402 g (2mol) Gly OBzl toe. HCl en 300 ml (2 mol) triethylamine en laat 10 uur reageren om de condensatiesynthese van Fmoc Asp (OtBu) - Gly te voltooien. OBzL-beschermd dipeptide. Gebruik 10 keer de hoeveelheid reactievloeistof om het neerslag te laten neerslaan, filtreer en verzamel het, was met veel water en droog onder verminderde druk. Nadat de inspectie was geslaagd, werd de vaste stof opgelost in een waterige oplossing van 50% ethanol, werd 50 g 5% Pd/c toegevoegd en werd katalytische hydrogenering gedurende 16 uur uitgevoerd om de concentratie van ethanol te voltooien. Het gefilterde product werd onder verlaagde druk gedroogd, waardoor het eindproduct 402,1 g Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH werd verkregen, met een opbrengst van 42,9%. Mw: 468
Neem 500 g 2-Cl Trt Cl-hars met een substitutiewaarde van 0,6 mmol/g en voeg DMF-zwelhars toe. Neem 0,6 mol Fmoc Asp (OtBu), los het op in een geschikte hoeveelheid DMF, voeg het toe aan de bovengenoemde hars, roer gelijkmatig, voeg vervolgens 1,2 mol DIEA toe, roer en laat 3 uur reageren, verwijder de reactieoplossing, was het 3 keer met DMF en was het 3 keer met DCM om Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt-hars te verkrijgen met een substitutiewaarde van 0,46 mmol/g.
Neem 500 g Wang-hars met een substitutiewaarde van 0,5 mmol/g en voeg DMF-zwelhars toe. Neem 0,5 mol Fmoc Asp (OtBu), los dit op in een geschikte hoeveelheid DMF en voeg het toe aan de bovengenoemde hars. Voeg na gelijkmatig roeren 1,0 mol DIC, 0,4 mol HOBt en 0,04 mol 4-N, N--dimethylpyridine toe. Roer de reactie gedurende 6 uur, verwijder de reactieoplossing, was deze driemaal met DMF en was deze driemaal met DCM om Fmoc Asp (OtBu) - Wang-hars te verkrijgen met een substitutiewaarde van 0,41 mmol/g.
Neem 0,1 mol Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt-hars uit Voorbeeld 4 (met een substitutiewaarde van ongeveer 0,46 mmol/g), bescherm het met een 20% PIP/DMF-oplossing gedurende 25 minuten, was en filtreer om H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt-hars zonder Fmoc te verkrijgen.
Los 0,3 mol Fmoc Thr (tBu) en 0,3 mol HOBt op in een geschikte hoeveelheid DMF; Neem nog eens 0,3 mol DIC en voeg dit langzaam al roerend toe. Blijf gedurende 30 minuten roeren en voeg het toe aan de hierboven genoemde H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt-hars. Voer een koppelingsreactie uit gedurende 120-300 minuten. Het reactie-eindpunt wordt bepaald met de indeenketonmethode. Wassen en filteren, daarna beschermen met 20% PIP/DMF-oplossing gedurende 25 minuten. Was en filtreer om H-Thr (tBu) - Lys (Boc) -2-Cl Trt-hars te verkrijgen. Verkrijg peptidefragment 3:
H-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile- Leu-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp (Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tBu)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt-hars
H-His(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu) )-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tB u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt-hars.
Veelgestelde vragen
1. Wat zijn de fundamentele verschillen tussen Teduglutide en gewone diabetesmedicijnen (zoals GLP-1-agonisten)?
Het kerndoel verschilt van het doel. Het werkt in op de GLP-2-receptor en heeft als belangrijkste functie het bevorderen van het herstel en de aanpassing van het darmslijmvlies, met als doel de opname van voedingsstoffen te verbeteren, in plaats van de bloedsuikerspiegel en het gewicht onder controle te houden door insuline of de eetlust te reguleren.
2. Betekent het gebruik ervan dat de intraveneuze voeding volledig kan worden stopgezet?
Niet noodzakelijkerwijs. Het behandeldoel is om de afhankelijkheid van parenterale voeding aanzienlijk te verminderen (in plaats van volledig te elimineren). De werkzaamheid varieert van persoon tot persoon en moet geleidelijk worden aangepast op basis van de individuele darmaanpassing, onder nauwlettend toezicht op de hoeveelheid intraveneuze voeding.
3. Wat zijn de belangrijkste risico's?
Het meest kritische risico waar we ons zorgen over moeten maken is de versnelling van darmhyperplasie, waardoor de bestaande maagdarmtumoren (waaronder poliepen) sneller kunnen groeien of het risico op potentiële tumoren kan toenemen. Voor en tijdens de behandeling moeten strikte screening en monitoring op maag-darmtumoren worden uitgevoerd.
4. Welke invloed heeft dit op de levenskwaliteit van de patiënten?
Door de afhankelijkheid van langdurige intraveneuze infusies dagelijks te verminderen of te elimineren, kunnen patiënten genieten van een grotere bewegingsvrijheid, minder infusie-gerelateerde complicaties (zoals infecties, trombose) en verbeterde psychologische gevoelens met betrekking tot voeding. Dit moet echter worden afgewogen tegen de potentiële behandel- en monitoringlasten op de lange- termijn.
Populaire tags: teduglutide cas 197922-42-2, leveranciers, fabrikanten, fabriek, groothandel, kopen, prijs, bulk, te koop