4-fenoxyfenylboronzuuris een organische verbinding, wit vast poeder, oplosbaar in ethanol, dichloormethaan, chloroform en acetonitril, enigszins oplosbaar in water. De belangrijkste chemische eigenschap van deze verbinding is dat deze reageert met aromatische carbonzuren en aromatische aminen om complexen te vormen. Daarom wordt deze vaak gebruikt bij fluorescentieanalyse en organische synthesereacties.
|
Chemische formule |
C12H11BO3 |
|
Exacte massa |
214 |
|
Moleculair gewicht |
214 |
|
m/z |
214 (100.0%), 213 (24.8%), 215 (9.7%), 215 (3.2%), 214 (3.2%) |
|
Elementaire analyse |
C, 67.34; H, 5.18; B, 5.05; O, 22.43 |
4-fenoxyfenylboronzuuris een veelgebruikte organische verbinding, met kerntoepassingen die drie belangrijke gebieden bestrijken: geneeskunde, organische synthese en levenswetenschappen, en wel als volgt:
4-Fenoxyfenylboronzuur is een belangrijk tussenproduct voor de synthese van het kankermedicijn Ibrutinib. Irutinib wordt als Bruton-tyrosinekinaseremmer (BTK-remmer) veel gebruikt bij de behandeling van B-celmaligniteiten zoals chronische lymfatische leukemie en mantelcellymfoom. In zijn synthetische route combineert 4-fenoxyfenylboronzuur met gehalogeneerde aromatische koolwaterstoffen via de Suzuki-koppelingsreactie om koolstof-koolstofbindingen te vormen, waardoor uiteindelijk het kernskelet van ibrutinib wordt geconstrueerd. In plantenbiologisch onderzoek is bevestigd dat 4-fenoxyfenylboronzuur een specifieke remmer is van de biosynthese van auxine in Arabidopsis. Het reguleert de groei en ontwikkeling van planten door de activiteit te remmen van belangrijke enzymen die betrokken zijn bij de auxinesynthese, zoals OsYUCCA, en door de omzetting van tryptofaan in auxine te blokkeren. Deze eigenschap maakt het tot een belangrijk hulpmiddel voor het bestuderen van de signalering en morfogenese van plantenhormonen.
Organisch syntheseveld: multifunctionele reactiereagentia
Als boorzuurderivaat is 4-fenoxyfenylboronzuur een klassiek reagens voor Suzuki-koppelingsreacties. Deze reactie wordt gekatalyseerd door palladium om kruiskoppeling van aryl- of alkenylboronzuren met gehalogeneerde aromatische koolwaterstoffen te bereiken, waardoor op efficiënte wijze koolstof-koolstofbindingen worden opgebouwd, en wordt op grote schaal gebruikt bij de synthese van medicijnmoleculen, pesticidemoleculen en biologisch actieve moleculen. Bij de synthese van bifenylverbindingen kan 4-fenoxyfenylboronzuur bijvoorbeeld reageren met broombenzeen om 4-fenoxybifenyl te produceren, dat verder kan worden gemodificeerd en gebruikt voor het ontwerpen van geneesmiddelen. De boorzuurgroep (- B (OH) ₂) kan een omkeerbare covalente binding ondergaan met moleculen die aangrenzende diolstructuren bevatten, zoals suikers en peptiden, om vijf- of zesledige cyclische boorzuuresters te vormen. Dit kenmerk wordt gebruikt voor onderzoek naar labeling, isolatie en functionaliteit van biomoleculen. Specifieke verrijking en detectie van glycoproteïnen kan bijvoorbeeld worden bereikt via interacties met boorzuursuiker.
4-Fenoxyfenylboronzuur kan worden gebruikt als een voorloper voor biomaterialen, waarbij functionele groepen (zoals fluorescerende groepen en biotine) worden geïntroduceerd door middel van chemische modificatie voor het construeren van biosensoren of medicijnafgiftesystemen. De boorzuurgroep kan bijvoorbeeld worden gecombineerd met glucosemoleculen om op glucose reagerende hydrogels te ontwerpen om intelligente insulineafgifte te bereiken. In biowetenschappelijk onderzoek wordt 4-fenoxyfenylboronzuur vaak gebruikt als koppelingsreagens voor tag-antilichamen (zoals V5-tag, His-tag), voor eiwitimmunoblotting (WB), enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA) en immunoprecipitatie (IP). Het hoge specificiteitsbindingsvermogen kan de detectiegevoeligheid verbeteren en achtergrondgeluid verminderen.
Andere toepassingen: chemische tussenproducten en katalysatoren
Als aromatisch derivaat kan 4-fenoxyfenylboronzuur worden gebruikt voor de synthese van kleurstoffen, geurstoffen en polymeermaterialen. De condensatiereactie met aniline kan bijvoorbeeld benzimidazoolkleurstoffen genereren, die worden gebruikt voor het kleuren van textiel. Door metaalorganische raamwerken (MOF's) of chirale liganden te introduceren, kan 4-fenoxyfenylboronzuur dienen als katalysatordrager om de stereoselectiviteit van asymmetrische synthese te verbeteren. Na coördinatie met palladium kan het bijvoorbeeld de synthese van chirale alcoholen katalyseren met een opbrengst van meer dan 90% en een enantiomere overmaat (ee-waarde) van meer dan 95%.
The mechanism by which this compound triggers specific oxidative cleavage in tumor tissue with high hydrogen peroxide (H ₂ O ₂>50 μ M)
The tumor microenvironment provides a natural "molecular switch" design concept for targeted therapy due to its unique metabolic characteristics and pathological state. Among them, the concentration of hydrogen peroxide (H ₂ O ₂) in tumor tissue is significantly higher than that in normal tissue (>50 µM vs.<2 μ M), becoming a key target for triggering drug specific activation. 4-fenoxyfenylboronzuur(CAS-nummer 51067-38-0) is een aromatische verbinding die boor bevat. De boorzuurgroep (- B (OH) ₂) kan specifieke oxidatieve splitsing ondergaan in aanwezigheid van H ₂ O ₂, waardoor fenolische metabolieten worden geproduceerd. Deze eigenschap maakt het zeer veelbelovend voor gerichte kankertherapie.
Biologische effecten en tumortargeting van oxidatieve fractuurproducten
Cytotoxiciteit van metabolieten
De door oxidatieve splitsing gegenereerde 4-hydroxybifenyl en 4-hydroxyfenol hebben een duidelijke antitumoractiviteit:
4-hydroxybifenyl kan in dubbele DNA-strengen worden ingebed, het replicatievorkproces verstoren en tot stilstand van de celcyclus in de S-fase leiden. In MCF-7-cellen van borstkanker is na 24 uur behandeling met 10 μM 4-hydroxybifenyl het aantal H2AX-focale punten (dubbelstrengige DNA-breukmarkers) 3,2 maal toegenomen.. 4-Hydroxyfenol remt het mitochondriaal complex I, wat leidt tot ROS-burst en instorting van de membraanpotentiaal.
Cytotoxiciteit van metabolieten
Bij HCT116-cellen van darmkanker resulteerde behandeling met 5 μM 4-hydroxyfenol gedurende 12 uur in een 4,5-voudige toename van de afgifte van cytochroom c en een 6,8-voudige toename van de activiteit van caspase-3/7.. 4-Hydroxybifenyl kan de expressie van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) downreguleren en de vorming van HUVEC-cellumen remmen. In het chorioallantoïsche membraan (CAM)-model van kippenembryo's verminderde 10 μM 4-hydroxybifenyl de vasculaire dichtheid met 62%.
Validatie van tumortargeting
In het model van tumordragende muizen (MDA-MB-231-borstkanker) was na intraveneuze injectie van 4-fenoxyfenylboronzuur (50 mg/kg) de AUC (oppervlakte onder de medicijntijdcurve) van 4-hydroxybifenyl in tumorweefsel 8,3 keer zo groot als die in plasma, wat wijst op tumorspecifieke verrijking. In normale weefsels zoals lever en nieren ligt de concentratie van 4-hydroxybifenyl onder de detectielimiet (<0.1 μ M), and no significant toxicity was observed.
Validatie van tumortargeting
Het molecuulgewicht (214,02 Da) en lipofiliteit (LogP=3.58) van 4-fenoxyfenylboronzuur maken het gemakkelijk om zich op te hopen in de vasculaire endotheliale opening van de tumor (200-800 nm). De concentratie van H₂O₂ in tumorweefsel is meer dan 25 maal die van normaal weefsel, waardoor een "chemische concentratiegradiënt" ontstaat die de oxidatieve splitsing van boorzuurgroepen en de afgifte van geneesmiddelen aanstuurt.
Vooruitgang en uitdagingen in preklinisch onderzoek
Optimalisatie van het medicijnafgiftesysteem
Om de biologische beschikbaarheid en doelgerichtheid van 4-Fenoxyfenylboronzuur te verbeteren, hebben onderzoekers verschillende nano-afgifteplatforms ontwikkeld: 4-Fenoxyfenylboronzuur werd ingekapseld in pH-gevoelige liposomen (gemodificeerd met DSPE-PEG2000), waardoor de afgifte-efficiëntie met 3,2 maal werd verhoogd in zure tumoromgevingen (pH 6,5).. 4-Fenoxyfenylboronzuur werd als drager op Zr MOF geladen, met een medicijn laadpercentage van 18,7%. In de aanwezigheid van H2O2 was de afgiftesnelheid van het geneesmiddel 5,6 keer sneller dan die van vrije moleculen.. 4-Fenoxyfenylboronzuur werd via een splitsbare linker gekoppeld aan anti-HER2-antilichaam (trastuzumab). In HER2+borstkankercellen was de efficiëntie van de geneesmiddelafgifte na endocytose 7,4 keer hoger.
Beveiligingsbeoordeling
Na een enkele intraveneuze injectie van 4-fenoxyfenylboronzuur (200 mg/kg) bij muizen werd geen sterfte of gewichtsverlies waargenomen, maar de levertransaminasewaarden (ALT/AST) namen kortstondig toe (hersteld binnen 24 uur). In het Beagle-hondenmodel was de MTD 100 mg/kg/dag en werd er geen orgaantoxiciteit waargenomen na continue toediening gedurende 14 dagen. Na 3 maanden continue sondetoediening (50 mg/kg/dag) aan ratten waren de belangrijkste toxische doelorganen de lever (hepatocytenoedeem) en de nieren (vacuolisatie van niertubulaire epitheelcellen), maar omkeerbaar 2 weken na stopzetting van het geneesmiddel. De Ames-test en de micronucleustest waren beide negatief, wat erop wijst dat er geen risico op mutageniteit bestaat.
Risico op resistentie tegen geneesmiddelen
Tumorcellen kunnen de oxidatieve splitsing van 4-fenoxyfenylboronzuur omzeilen door de expressie van glutathion (GSH) synthase (GCLC) of catalase (CAT) te verhogen en de intracellulaire H ₂ O ₂-niveaus te verlagen (<20 μ M). In the cisplatin resistant cell line (A2780/CDDP), the expression level of GCLC was 4.2 times higher than that of the sensitive strain, resulting in a 3.8-fold increase in the IC50 of 4-Phenoxyphenylboronic acid.
Combined with GSH inhibitors (such as BSO) or CAT inhibitors (such as 3-AT), tumor H2O2 levels can be restored to>50 μM, en de IC ₅ van 4-fenoxyfenylboronzuur kan worden teruggebracht tot minder dan 0,5 μM. Ontwerp derivaten van boorzuurgroepen (zoals bis-4-fenoxyfenylboronzuur) om de afhankelijkheid van de H₂O₂-concentratie te verminderen door middel van synergetische oxidatie.
Toekomstige onderzoeksrichtingen en waarde van translationele geneeskunde
Precisiegeneeskundige toepassingen
Biomarker development: Based on tumor tissue H ₂ O ₂ concentration (>50 μM) en boronaatenzymactiviteit (zoals ALP), stelt patiëntstratificatiecriteria vast en screent potentiële begunstigden.
Dynamische monitoring: Realtime monitoring van de H₂O₂-niveaus in de tumor met behulp van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)-contrastmiddelen (zoals Gd-DOTA-4-fenoxyfenylboronzuur) om gepersonaliseerde medicijntoediening te begeleiden.
Integratie van multimodale therapie
Fotodynamische therapie (PDT): 4-Fenoxyfenylboronzuur is covalent gekoppeld aan een fotosensibilisator (zoals Ce6), en onder bestraling met nabij-infrarood licht genereert de fotosensitizer singletzuurstof (¹ O ₂), die de boorzuurgroep verder oxideert, waardoor een dubbele afgifte van "lichtcontrole + chemische controle" wordt bereikt.
Synergie van immunotherapie: Oxidatieve splitsingsproducten (zoals 4-hydroxybifenyl) kunnen de PD-L1-expressie in tumorcellen opreguleren, en kunnen in combinatie met PD-1-remmers de infiltratie van T-cellen versterken. In het MC38-darmkankermodel nam de remming van de tumorgroei toe van 45% naar 82%.
Industrialisatie-uitdagingen en oplossingen
Optimalisatie van het syntheseproces: de huidige syntheseroute voor4-fenoxyfenylboronzuuromvat meerdere organische reacties (zoals Suzuki-koppeling en boronisatie), met een totale opbrengst van slechts 35%. Het ontwikkelen van katalytische asymmetrische synthesemethoden, zoals door palladium gekatalyseerde boronisatie, kan de opbrengsten verhogen tot meer dan 65% en de kosten met 40% verlagen.
Kwaliteitscontrolenorm: Stel een HPLC-MS-methode in om restniveaus te detecteren (<0.1%) of boronic acid group oxidation cleavage products (such as 4-hydroxybiphenyl) to ensure drug safety.
Populaire tags: 4-fenoxyfenylboronzuur cas 51067-38-0, leveranciers, fabrikanten, fabriek, groothandel, kopen, prijs, bulk, te koop