Kisspeptine-10-peptide

KP-10 is het kleinste actieve fragment van de Kisspeptine-familie, met een aminozuursequentie van Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH₂, een molecuulgewicht van ongeveer 1320Da, en een C--terminale RF-amidegroep als het receptorbindende kerndomein. De receptor KISSSR (GPR54) wordt op grote schaal tot expressie gebracht in belangrijke metabolische organen zoals de centrale hypothalamus (boogvormige kern, periventriculaire kern), bètacellen van de pancreas, lever, wit vetweefsel (WAT), bruin vetweefsel (BAT), skeletspieren, enz., waardoor de structurele basis wordt gelegd voor metabolische regulatie met meerdere doelwitten.

Centrale distributie: Kisspeptine-neuronen (KNDY-neuronen) in de boogvormige kern van de hypothalamus brengen neuropeptide B (NKB) en dynorfine samen tot expressie, en grenzen aan NPY/AgRP (eetlustbevorderende) en POMC/ART (eetlustonderdrukkende) neuronen, die rechtstreeks deelnemen aan de regulering van de eetlust en de energiebalans.
Perifere distributie: KIS1R reguleert de insulinesecretie in bètacellen van de pancreas; Lever KISSSR is betrokken bij gluconeogenese en lipidensynthese; WAT/BAT KISSSR reguleert vetdifferentiatie, lipolyse en thermogenese; Skeletspier KISSSR reguleert de glucoseopname en het energieverbruik.

KP-10 integreert metabolische signalen via een dubbele route van regulering van het centrale zenuwstelsel en directe werking van perifere organen, waardoor een metabolisch regulerend netwerk wordt gevormd van "hypothalamus, pancreas, levervetweefsel".
Centraal mechanisme: KP-10 bindt zich aan KIS1R in de hypothalamus, activeert de Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺-route, reguleert de expressie van eetlust-neuropeptiden zoals NPY, POMC, BDNF, en ontvangt signalen van leptine, insuline en ghreline, waardoor de energiestatus wordt gekoppeld aan de voortplantingsfunctie.

Perifeer mechanisme:
Alvleesklier: activeert - cel KIS1R, glucose-afhankelijke bevordering van insulinesecretie, heeft geen invloed op basale insuline en voorkomt hypoglykemie.
Lever: reguleert de gluconeogenese, de glycogeensynthese en het lipidenmetabolisme, remt de vetsynthese en bevordert de vetzuuroxidatie.
Vetweefsel: remt de WAT-adipogenese en bevordert de lipolyse; Activeer BAT-warmteopwekking (upreguleer UCP1 en PRDM16) om het energieverbruik te verhogen.
Skeletspier: bevordert de expressie van glucosetransporter 4 (GLUT4), verbetert de opname en het gebruik van glucose en verbetert de insulinegevoeligheid.

KP-10 is een fysiologisch insulinetroop peptide dat de bètacel KIS1R van de pancreas direct activeert, waardoor de afgifte van insuline alleen wordt bevorderd tijdens hyperglykemie zonder de basale insulineniveaus te beïnvloeden. De veiligheid is aanzienlijk beter dan die van traditionele secretagogen.
Effect: In vitro experimenten met pancreaseilandjes bij mensen en ratten hebben aangetoond dat 100 nM KP-10 de door glucose gestimuleerde insulinesecretie (GSIS) met 50% -80% kan verhogen op een concentratieafhankelijke manier; In vivo experimenten bij resusapen hebben bevestigd dat intraveneuze injectie van KP-10 (1 nmol/kg) de postprandiale insulinepiek met 40% verhoogt en de oppervlakte onder de bloedglucosecurve (AUC) met 25% verkleint.

Moleculair mechanisme: KP-10 → KISSSR → Gq-eiwitactivering → PLC-activatie → IP3-generatie → endoplasmatisch reticulum Ca ² ⁺-afgifte → intracellulaire Ca ² ⁺-concentratieverhoging → PKC-activering → exocytose van insulinekorrels; Tegelijkertijd wordt de GLUT2-expressie in de cellen verhoogd, de glucoseopname verbeterd en GSIS verder bevorderd.
Voordelen: Glucoseafhankelijkheid, extreem laag risico op hypoglykemie; Langdurig gebruik{0}}veroorzaakt geen uitputting van bètacellen en vermindert de insulinesecretiefunctie niet; Synergetisch met GLP-1 om het insulinetrope effect te versterken.

KP-10 verbetert indirect de insulinegevoeligheid, reguleert het glucosemetabolisme in de lever, vermindert de endogene glucoseproductie en verlaagt de nuchtere bloedglucose door rechtstreeks in te werken op de levercel KIS1R+.
Effect: Muizen met een hoog vetgehalte geïnduceerde insulineresistentie werden intraperitoneaal geïnjecteerd met KP-10 (1 μg/kg/dag, 4 weken). De expressie van sleutelenzymen voor de hepatische gluconeogenese (PEPCK, G6Pase) daalde met 30% -50%, de activiteit van glycogeensynthase (GS) nam toe met 40%, de nuchtere bloedglucose daalde met 1,5-2,0 mmol/l en de glucosetolerantie was aanzienlijk verbeterd.

Moleculair mechanisme: activering van KIS1R in levercellen → activering van de AMPK-route → remming van CREB/PGC-1-signalering → downregulatie van gluconeogenese-gentranscriptie; Gelijktijdig verbeteren van de insulinesignalering (Akt-fosforylering) → bevordering van de glycogeensynthese en remming van de glycogeenafbraak.

KP-10 is een nieuw doelwit voor insulinesensibilisatie bij diabetes type 2 door de expressie van GLUT4 en membraantranslocatie in skeletspieren te bevorderen, de opname en oxidatie van glucose te verbeteren en de insulineresistentie te verminderen.
Effect: Knock-out van KISS1R vermindert de GLUT4-expressie in de skeletspieren van muizen met 40% en de glucoseopname met 35%, resulterend in ernstige insulineresistentie;

Het aanvullen van KP-10 (1 μg/kg/dag, 8 weken) kan de bovenstaande afwijkingen ongedaan maken, de GLUT4-expressie herstellen naar wildtype-niveaus en de insuline-gemedieerde glucoseopname met 50% verhogen.
Klinische betekenis: KP-10 (1 μg/kg/dag, 12 weken) werd subcutaan geïnjecteerd bij patiënten met type 2-diabetes (BMI 25-30 kg/m²), de insulineresistentie-index (HOMA-IR) was met 30% verlaagd, geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) was met 0,5% -0,8% verlaagd en er was geen risico op gewichtstoename.

KP-10 kan celapoptose remmen, eilandontsteking verminderen, de microcirculatie van de pancreas verbeteren, de endogene eilandfunctie beschermen en de voortgang van diabetes vertragen; Tegelijkertijd kan het oxidatieve stress verminderen en de vasculaire complicaties van diabetes verbeteren.
Effect: Bij de door streptozotocine (STZ) geïnduceerde diabetesmuizen nam na 4 weken KP-10-interventie de apoptosesnelheid van pancreascellen met 50% af, de expressie van pancreasontstekingsfactoren (TNF -, IL-6) met 40% en steeg het seruminsulineniveau met 30%.

Mechanisme: activering van KISSSR → activering van de PI3K/Akt-route → remming van het caspase-3/9-apoptosesignaal; Verhoog tegelijkertijd de expressie van antioxiderende enzymen (SOD, GSH Px) en verminder bètacelschade gemedieerd door reactieve zuurstofsoorten (ROS).

KP-10 is een natuurlijk anti-obesitaspeptide dat rechtstreeks inwerkt op WAT KISSSR, waardoor de differentiatie van adipocyten en de lipidensynthese wordt geremd, de vetafbraak wordt bevorderd, de vetophoping wordt verminderd en het lichaamsgewicht en het vetpercentage worden verlaagd.
Effect: In vitro 3T3-L1-adipocytexperimenten hebben aangetoond dat 100 nM KP-10 de differentiatie van adipocyten met 40% kan remmen en het lipidengehalte met 50% kan verlagen; Zwaarlijvige muizen op een vetrijk dieet werden gedurende 8 weken behandeld met KP-10 (1 μg/kg/dag), wat resulteerde in een gewichtsverlies van 8% -12%, een vermindering van 30% in het gewicht van het epididymale vet en een afname van 20% -30% in serumtriglyceriden (TG) en totaal cholesterol (TC).

Moleculair mechanisme:
Remming van de vetproductie: activering van KISSSR → activering van het AMPK-pad → remming van de transcriptiefactor van de vetsynthese van SREBP-1c/PPAR → downregulatie van de expressie van vetzuursynthase (FAS) en acetyl-CoA-carboxylase (ACC) → verminderde lipidensynthese.
Bevordering van vetafbraak: Activering van KISSSR → Activering van cAMP PKA-route → Hormoongevoelige lipase (HSL) en vettriglyceridelipase (ATGL) fosforylatie → Verbeterde lipolyse → Verhoogde afgifte van vrije vetzuren (FFA) voor energietoevoer of transport naar de lever voor oxidatie.

KP-10 activeert BAT KISSSR, reguleert de expressie van de belangrijkste thermogene eiwitten UCP1 en PRDM16, bevordert niet-rillende thermogenese, verhoogt het energieverbruik en vermindert het risico op obesitas. Het is een nieuw doelwit voor "vetverbranding".
Effect: Knock-out van KISS1R bij muizen vermindert de BAT UCP1-expressie met 50%, verlaagt de thermogenese met 40% en verhoogt het risico op obesitas;

Het aanvullen van KP-10 kan afwijkingen in de UCP1-expressie omkeren, de thermogene activiteit van BAT met 60% verhogen, het energieverbruik met 25% verhogen en zwaarlijvigheid veroorzaakt door een vetrijk dieet aanzienlijk verminderen.
Mechanisme: KP-10 → KISSSR → Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ route → Ca ² ⁺ instroom → activering van CREB/PGC-1-signaal → opregulatie van UCP1- en PRDM16-transcriptie → verbeterde mitochondriale thermogenese in BAT.