Ornidazol CAS 16773-42-5

Farmacologische werking

Dit product is een nitroimidazolderivaat en het mechanisme voor het uitoefenen van antimicrobiële effecten kan plaatsvinden door de reductie van nitrogroepen in de moleculen tot aminogroepen in een anaerobe omgeving of door de vorming van vrije radicalen, die interageren met cellulaire componenten en tot microbiële dood leiden.

Toxicologische onderzoeken

Toxiciteit bij herhaalde toediening: Ratten kregen gedurende 2 opeenvolgende jaren een dosis van 400 mg/kg/dag, en er was geen effect op de levensduur van de dieren, noch veroorzaakte dit ernstige functionele of morfologische veranderingen. Wanneer honden gedurende één jaar een continue dosis van 250 mg/kg/dag kregen, verschenen symptomen van het centrale zenuwstelsel, die werden waargenomen bij experimenten met nitroimidazoolderivaten bij ratten.
Genetische toxiciteit: Net als andere nitroimidazolgeneesmiddelen heeft dit product mutagene effecten op verschillende bacteriën, maar dominante dodelijke tests op menselijke lymfocyten en muizen hebben aangetoond dat dit product geen effect heeft op de chromosomen van zoogdiercellen.
Reproductietoxiciteit: Uit onderzoeken met hoge- doses bij ratten, muizen en konijnen bleek dat er geen significante effecten waren op de foetussen en de perinatale periode. Aan ratten en muizen werd een dosis van 400 mg/kg/dag toegediend, terwijl aan konijnen een dosis van 100 mg/kg/dag werd toegediend, en er werden geen teratogene effecten waargenomen. Orale toediening kan het voortplantingsvermogen van mannelijke ratten remmen, maar in tegenstelling tot andere 5-nitroimidazoolverbindingen remt dit product de spermaproductie niet. Momenteel zijn er geen voldoende en strikt gecontroleerde klinische onderzoeksgegevens over zwangere vrouwen. Vanwege het feit dat voortplantingsonderzoek bij dieren de effecten van geneesmiddelen op mensen niet volledig kan voorspellen, mag dit product alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt alsOrnidazolis echt noodzakelijk.
Carcinogeniteit: Bij toediening aan ratten in een dosis van 400 mg/kg/dag gedurende twee opeenvolgende jaren werd geen carcinogeniteit waargenomen.

Farmacokinetiek

Momenteel is er een gebrek aan farmacokinetische onderzoeksgegevens over de injectie van metronidazol in China.
De farmacokinetische onderzoeken naar metronidazol die in de literatuur worden gerapporteerd, zijn als volgt:
1) Volgens de 31e editie van de Martindale Pharmacopoeia (editie 1996) wordt metronidazol gemakkelijk geabsorbeerd via het maag-darmkanaal. Met een enkele orale dosis van 1,5 g kan binnen 2 uur een maximale plasmaconcentratie van ongeveer 30 μg/ml worden bereikt, die na 24 uur daalt tot 9 μg/ml en na 48 uur tot 2,5 μg/ml. Metronidazol wordt ook via de vagina opgenomen. Volgens rapporten bedraagt ​​de maximale plasmaconcentratie na lokaal gebruik van 500 mg metronidazol vaginale zetpillen gedurende 12 uur ongeveer 5 μg/ml.
De plasma-eliminatiehalfwaardetijd van metronidazol is 14 uur en de plasma-eiwitbindingssnelheid is minder dan 15%. Het wordt wijd verspreid in weefsels en lichaamsvloeistoffen, inclusief hersenvocht.
Metronidazol wordt gemetaboliseerd in de lever en voornamelijk in de urine uitgescheiden als conjugaten en metabolieten, waarbij een kleine hoeveelheid via de ontlasting wordt uitgescheiden. Er is gemeld dat de eliminatiesnelheid van dit product na orale toediening van een enkele dosis 85% binnen 5 dagen bedraagt, 63% in de urine en 22% in de ontlasting. De galuitscheiding is verantwoordelijk voor ongeveer 4,1% van de eliminatie van metronidazol en zijn metabolieten.
2) Volgens rapporten uit de buitenlandse literatuur heeft een 30 minuten durende intraveneuze infusie van 1 g metronidazol bij gezonde vrijwilligers een halfwaardetijd t1/2 van 14,1 ± 0,5 uur, een MRT van 19,4 ± 0,6 uur, een plasmaklaringssnelheid van 50,6 ± 2,1 ml/min en een VSS-waarde van 0,86 ± 0,02 l/kg. Er zijn twee belangrijke metabolieten die in het lichaam worden gemetaboliseerd, M1 (1- (3-chloor-2-propyl) -2-hydroxymethyl-5-nitroimidazool) en M4 (1- (3-hydroxy-2-hydroxypropyl) -2-methyl-5-nitroimidazool). De concentraties van de metabolieten M1 en M4 zijn lager dan die van het oorspronkelijke medicijn, en hun activiteiten zijn ook veel lager dan die van metronidazol. Hun cmax is respectievelijk 85 ± 6120 ± 6 ng/ml en t1/2 is respectievelijk 14,4 ± 1,0 en 15,5 ± 1,2 uur. Als gevolg van de klaring van geneesmiddelen in de lever zal het klaringspercentage van patiënten met een leverziekte met 26-48% afnemen, en zullen de halfwaardetijd en de MRT-waarde met 19-38% toenemen. Daarom moet het doseringsinterval bij patiënten met een leverziekte worden verlengd om accumulatie van het geneesmiddel te voorkomen.
De farmacokinetische kenmerken van oraal metronidazol 20 mg/kg, toegediend 20 minuten vóór de operatie bij zuigelingen in de leeftijd van 1-42 weken, komen overeen met die bij volwassenen.

Chemisch reactieproces

Procesoptimalisatie en milieuoverwegingen

Moderne productieprocessen benadrukken de optimalisatie van reactieomstandigheden. Er wordt bijvoorbeeld een lage- katalytisch systeem gebruikt om de vorming van bij- bijproducten te verminderen, of er wordt gebruik gemaakt van continue- stroomreactietechnologie om de reactie-efficiëntie te verbeteren. Bovendien worden technologieën voor het terugwinnen en recyclen van oplosmiddelen op grote schaal toegepast om de productiekosten te verlagen en de milieuvervuiling tot een minimum te beperken. Ethylacetaat en tolueen kunnen bijvoorbeeld worden teruggewonnen door destillatie en hergebruikt in de condensatie- en herkristallisatiestappen.